Durante décadas, el tratamiento de la hemofilia A se basó exclusivamente en la terapia de reemplazo del factor VIII (FVIII) mediante concentrados plasmáticos o recombinantes. Aunque esta estrategia transformó una enfermedad letal en una enfermedad crónica manejable, presenta importantes limitaciones clínicas, como la necesidad de infusiones intravenosas frecuentes debido a la corta vida media del FVIII y el desarrollo de anticuerpos neutralizantes —inhibidores anti-FVIII— en hasta un tercio de los pacientes con hemofilia A grave. Desde el punto de vista fisiopatológico, el FVIII activado (FVIIIa) actúa como cofactor dentro del complejo tenasa intrínseco sobre la membrana de las plaquetas activadas, uniendo y posicionando espacialmente al factor IX activado (FIXa) y al factor X (FX) para acelerar la generación de FXa y provocar el estallido de trombina necesario para la hemostasia.

El artículo elaborado por la Dra. Flora Peyvandi, afiliada al Centro de Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi, la Fondazione Luigi Villa y a la Università degli Studi di Milano en Milán, Italia, examina el desarrollo del emicizumab por parte de los investigadores Kunihiro Hattori, Tomoyuki Igawa y Takehisa Kitazawa, logro reconocido con el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker–DeBakey 2026. El objetivo principal de esta innovación fue diseñar un anticuerpo biespecífico capaz de emular la actividad de cofactor del FVIIIa al acoplar simultáneamente el FIXa y el FX, restaurando la hemostasia de manera independiente del FVIII o de la presencia de sus inhibidores.

Para lograr este reemplazo funcional, los investigadores aplicaron un enfoque empírico inicial mediante el tamizaje sistemático de aproximadamente 40.000 candidatos a anticuerpos biespecíficos IgG dirigidos contra FIXa y FX. Durante el proceso, identificaron que la reducción del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) no predecía de manera confiable la eficacia hemostática in vivo, por lo que reorientaron sus ensayos hacia la medición directa de la generación de FXa y el control de sangrado en modelos animales.

Posteriormente, el equipo ejecutó ciclos iterativos de ingeniería molecular sobre unas 2400 variantes de la molécula líder (BS15). El propósito fue mejorar su actividad mimética del FVIII (generación de FXa), así como su farmacocinética, estabilidad, solubilidad e inmunogenicidad predicha. En este proceso comprobaron que una afinidad de unión débil era deseable, ya que la catálisis eficaz requiere interacciones transitorias que permitan el ensamblaje y la disociación normales de los complejos de coagulación. Asimismo, en ese momento la producción a gran escala de IgG biespecíficas asimétricas era inviable, porque el apareamiento aleatorio de cadenas pesadas y ligeras genera numerosos anticuerpos no deseados. Para superar este obstáculo, introdujeron mutaciones electrostáticas en las cadenas pesadas que favorecen su correcta heterodimerización y emplearon una cadena ligera común. En modelos experimentales de hemofilia A, el anticuerpo humanizado resultante restauró la generación de trombina y previno los sangrados, incluida la hemorragia articular recurrente durante la administración prolongada. Finalmente, la eficacia y la seguridad de esta molécula (ACE910, luego denominada emicizumab) se evaluaron en los ensayos clínicos de fase 3 del programa HAVEN (HAVEN 1–7) (figura 1).

Figura 1. La ingeniería del emicizumab

Los estudios demostraron que el emicizumab es un anticuerpo monoclonal IgG biespecífico humanizado que une simultáneamente al FIXa y al FX para promover la activación de FX sin presentar homología de estructura molecular con el FVIII. En los ensayos clínicos HAVEN 1–7, la profilaxis subcutánea con emicizumab administrada de forma infrecuente (cada 1, 2 o 4 semanas) redujo drásticamente la tasa anualizada de sangrado y previno las hemorragias articulares recurrentes tanto en pacientes con hemofilia A con inhibidores como sin ellos, superando la efectividad de la terapia de reemplazo intravenosa convencional. Dado que carece de homología con el FVIII, el fármaco no es neutralizado por los inhibidores anti-FVIII.

El ensayo pivotal HAVEN 1, sin embargo, identificó una señal de seguridad relevante. Se registraron cinco eventos adversos trombóticos, incluidas la microangiopatía trombótica y la trombosis, en pacientes que, durante la profilaxis con emicizumab, recibieron dosis altas y repetidas de concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC). Estas observaciones llevaron a recomendar que se evite el uso prolongado de aPCC en dosis altas durante el tratamiento con emicizumab, advertencia que se incorporó en la información de prescripción. Emicizumab fue aprobado en Estados Unidos en 2017 y, posteriormente, en Europa, Japón y muchos otros países. Inicialmente, se indicó en pacientes con inhibidores del FVIII y luego se amplió a la profilaxis de todos los pacientes con hemofilia A.

La investigación galardonada demuestra que es posible rediseñar de manera racional una función biológica enzimática compleja mediante un anticuerpo biespecífico que actúa como puente molecular entre la región catalítica del FIXa y el sitio de escisión del FX. Este hito establece el principio de reemplazo funcional como un paradigma innovador en la medicina de la coagulación.

En la práctica clínica, emicizumab respalda la profilaxis subcutánea de baja frecuencia como opción de rutina en la hemofilia A, con o sin inhibidores: reduce drásticamente los sangrados y permite reemplazar las infusiones intravenosas frecuentes. En el ámbito biotecnológico, este avance valida la estrategia de aproximación espacial dirigida para imitar cofactores, un principio que podría aplicarse a otras cascadas enzimáticas y patologías mediante la ingeniería de anticuerpos biespecíficos.