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24 Junio 2013

La desnutrición y el microbioma

La malnutrición, un problema de salud importante, afecta a una proporción significativa de los niños en edad preescolar en los países en desarrollo. Sus devastadoras consecuencias incluyen diarrea, mala absorción, aumento de la permeabilidad intestinal y una respuesta inmune subóptima, entre otras condiciones. Las intervenciones nutricionales y soluciones dietéticas, hasta la fecha, no han sido eficaces para el tratamiento de la desnutrición. Los últimos hallazgos demuestran cómo las comunidades disfuncionales de bacterias que viven en el intestino interactúan con una dieta pobre para desencadenar la desnutrición.

Kwashiorkor y microbiota intestinal

La desnutrición es un problema de salud mundial y un importante contribuyente a la morbilidad y mortalidad infantil. Kwashiorkor y marasmo son dos formas de desnutrición severa en regiones que enfrentan problemas alimentarios y alta prevalencia de condiciones infecciosas. La causa de kwashiorkor, una desnutrición con retraso del crecimiento, edema generalizado, manifestaciones dermatológicas y esteatosis hepática, es poco conocida. Durante los últimos 60 años, se han planteado muchas ideas acerca de su patogénesis, que incluye inadecuada ingesta de proteínas, síndrome de intestino permeable (compromiso de la barrera del epitelio intestinal) e inflamación intestinal. Los resultados de un estudio realizado por Michelle I. Smith y colaboradores (Science 2013; 339:54854) implican a la microbiota intestinal, gran cantidad de bacterias que se encuentran en el tracto intestinal, como factor central en la causa del kwashiorkor. Un ensayo clínico recientemente publicado demostró que la administración de agentes antibióticos orales en niños con desnutrición aguda grave se asocia a una disminución de mortalidad y aumento de la tasa de recuperación, fortaleciendo aún más la posibilidad de una relación directa entre la microbiota y la desnutrición.

Usando muestras fecales de humanos y de ratón, los investigadores comenzaron a elucidar la contribución de la microbiota intestinal y de la dieta para kwashiorkor (véase fig. 1 para una representación esquemática de su diseño experimental). El estudio también identificó los posibles mecanismos que sustentan las reconocidas deficiencias en las actuales estrategias de tratamiento para la desnutrición que utilizan el denominado alimento terapéutico listo para el uso (ATLU; preparado fortificado que consiste en pasta de maní, leche en polvo, aceite, azúcar y un suplemento de micronutrientes). Estos hallazgos permiten plantearse nuevos objetivos para el tratamiento del kwashiorkor y sugieren que los enfoques de detección preclínicos basados en modelos de ratón pueden ser útiles para guiar las intervenciones.

Figura 1: microbiota intestinal en niños con kwashiorkor

Tras el análisis y la observación de las diferencias en el microbioma intestinal de gemelos discordantes para kwashiorkor tipo Malawi, Michelle I. Smith y colegas trasplantaron heces de donantes con y sin kwashiorkor en ratones gnotobióticos que eran alimentados con dieta Malawi. Después de unas pocas semanas, a los animales se les dio ATLU durante 2 semanas y luego se reiniciaron con la dieta Malawi. Las muestras de heces de tres pares de gemelos discordantes para kwashiorkor fueron entonces evaluadas. En dos de los tres pares, la microbiota resultó en una significativa pérdida de peso, consistente con el fenotipo de malnutrición. La secuenciación permitió un seguimiento detallado de los cambios a nivel de especies durante las intervenciones dietéticas. Los análisis metabólicos de las muestras de orina de los ratones evidenciaron que la microbiota en personas con kwashiorkor tenían un perfil metabólico alterado que comprometía el eficiente metabolismo energético en la dieta Malawi.

La microbiota intestinal humana constituye una comunidad compleja y diversa que es notable por su variación de persona a persona. En otro estudio realizado por el laboratorio de Jeffrey Gordon, la secuenciación de la microbiota intestinal de personas de Estados Unidos, Venezuela y Malawi, identificó cambios durante el desarrollo postnatal. Ensayos previos han sugerido que el uso de gemelos monocigóticos o personas individuales como propios controles puede ayudar a controlar los efectos de la variación genética humana y la exposición del medio ambiente en la microbiota. Con estos factores en mente, el equipo de Michelle I. Smith reclutó pares de gemelos del sur de Malawi en un estudio diseñado para resolver el enigma kwashiorkor y establecer a la microbiota como un actor clave en la patogénesis del síndrome.

Ellos incluyeron gemelos monocigóticos y dicigóticos, así como a gemelos discordantes para kwashiorkor. Cuando un gemelo con kwashiorkor comenzaba a recibir alimentos terapéuticos, también los empezaba a ingerir el gemelo sano. Un 15% de las parejas de gemelos eran monocigóticos, lo que permitió a los investigadores determinar que la cigosidad contribuía a la desnutrición o a la discordancia para kwashiorkor, aunque no se encontraron diferencias significativas. Los pares de gemelos fueron seguidos prospectivamente, lo que permitió comparaciones de la microbiota antes y después del diagnóstico de kwashiorkor, así como cuando los niños estaban y no estaban recibiendo ATLU. En gemelos sanos, si los hermanos estaban sanos o tenían kwashiorkor, existían diferencias significativas de la microbiota, y estos patrones eran consistentes con la maduración de la flora intestinal. Sin embargo, tales cambios no fueron observados en gemelos con kwashiorkor, señalando que la maduración de su microbiota estaba atrofiada.

Para determinar si la composición de la microbiota era un factor causal en kwashiorkor, los investigadores utilizaron trasplante fecal en ratones gnotobióticos. Antes de someterse al procedimiento, estos animales no tenían bacterias, y durante los experimentos recibían comida estéril y agua mientras vivían en ambientes especialmente aislados. Un grupo de ellos recibió trasplantes fecales de personas sanas, y el otro de pacientes con kwashiorkor; ambos grupos de ratones fueron alimentados con una dieta que imitaba a los alimentos consumidos en zonas rurales de Malawi - un factor experimentalmente crítico. Los animales con trasplantes fecales de donantes humanos con kwashiorkor perdieron una considerable cantidad de peso con la dieta Malawi.

Se observaron varias diferencias en ambos grupos de ratones. No hubo diferencias tanto en la microbiota y los perfiles metabólicos en los que recibieron trasplantes con microbiota de las personas con kwashiorkor, en comparación con los que recibieron trasplantes con microbiota de personas sanas, tanto cuando los individuos estaban recibiendo alimentos terapéuticos listos y cuando no. Muchos de los cambios asociados a ATLU eran transitorios, especialmente en los animales bajo microbiota de donantes con trasplante fecal y kwashiorkor. Los análisis metabólicos sugirieron que la microbiota de personas en las que se desarrollaba kwashiorkor generaba ciertos productos, tales como inhibidores de las enzimas del ciclo del ácido tricarboxílico, comprometiendo la eficacia del metabolismo energético.

Los autores identificaron posibles objetivos para kwashiorkor arraigados en la microbiota. También encontraron bacterias específicas, vías metabólicas y metabolitos, los que se correlacionan con una respuesta positiva a ATLU, así como a señales ligadas a una sostenida falta de mejora. Este trabajo y el de otros investigadores, no sólo proporciona una base para la comprensión de los patrones de desarrollo de la flora intestinal saludable, sino que también establece sólidos modelos preclínicos para mejorar la alimentación y las terapias para la desnutrición.