El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, por sus siglas en inglés) presenta una de las tasas de supervivencia más bajas en cáncer, siendo la tercera causa principal de muertes asociadas a la enfermedad en el mundo occidental. Esta alta mortalidad se atribuye principalmente a la falta de terapias eficaces. Aunque los inhibidores de RAS han surgido como una vía prometedora, su beneficio se ve limitado por la rápida aparición de resistencia tumoral. Las opciones terapéuticas actuales se basan en fármacos citotóxicos aprobados hace casi 30 años, con un beneficio restringido y alta toxicidad. Existe una necesidad urgente de desarrollar estrategias terapéuticas novedosas y más eficaces para inducir regresiones tumorales más robustas y prevenir la aparición de resistencia a los inhibidores de RAS.

El objetivo de este estudio, dirigido por el Dr. Mariano Barbacid del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas en Madrid, España, fue demostrar que la ablación genética de tres nodos de señalización independientes (RAF1, EGFR y STAT3) o una terapia combinada farmacológica dirigida contra KRAS (daraxonrasib), EGFR (afatinib) y STAT3 (SD36) puede lograr una regresión tumoral completa y permanente en modelos preclínicos de PDAC inducidos por mutaciones KRAS/TP53, evitando la resistencia tumoral.

La metodología se dividió en dos fases principales para evaluar la eficacia de nuevas estrategias. Primero, se utilizó un enfoque genético (ablación genética), creando modelos de ratones con PDAC en los que era posible inactivar selectivamente tres genes clave (Raf1, Egfr y Stat3) implicados en el crecimiento tumoral. Esta desactivación se inducía mediante una dieta especial (tamoxifeno), lo que permitió a los investigadores comprender el papel de estos genes en la progresión y resistencia del cáncer. 

La segunda fase, más orientada a la aplicación clínica, se centró en la validación farmacológica de una terapia combinada. Inicialmente, se probó in vitro tres fármacos específicos: daraxonrasib, que actúa sobre la proteína RAS mutada; afatinib, que inhibe otras proteínas clave en las células tumorales como EGFR y HER2; y SD36, un medicamento diseñado para eliminar la proteína STAT3. Finalmente, esta prometedora combinación se evaluó en modelos de ratones que desarrollaron tumores de páncreas, tanto los originados por modificación genética en los propios ratones como aquellos derivados directamente de tumores de pacientes (xenoinjertos). Se monitoreó cuidadosamente el tamaño de los tumores, la supervivencia de los ratones y su estado de salud general, incluyendo el peso y la ausencia de toxicidad en órganos vitales, para evaluar la seguridad y tolerancia del tratamiento.

La ablación genética concomitante de RAF1, EGFR y STAT3 condujo a una regresión tumoral completa y duradera, sin signos de recurrencia por más de 300 días. La ablación de solo dos de estos nodos resultó insuficiente. Mecánicamente, se observó que la activación de STAT3 era clave para la resistencia tumoral cuando las vías de RAF1/EGFR eran bloqueadas. La inhibición de STAT3 indujo una rápida muerte celular en estas células resistentes.

La terapia de triple combinación farmacológica de daraxonrasib, afatinib y SD36, tanto in vitro como in vivo, provocó una muerte celular apoptótica rápida y regresiones tumorales completas, previniendo la resistencia tumoral durante más de 200 días. Esta combinación fue bien tolerada en ratones, sin pérdida de peso ni toxicidad significativa en tejidos vitales. Además, los resultados se mantuvieron cuando daraxonrasib fue reemplazado por MRTX-1133, otro inhibidor selectivo de una isoforma de KRAS. Las combinaciones duales, sin embargo, solo mostraron una inhibición parcial o no lograron regresiones tumorales. 

Este estudio identifica una terapia de triple combinación dirigida contra KRAS, EGFR y STAT3 que logra una regresión completa y duradera del adenocarcinoma ductal pancreático en modelos preclínicos, sin inducir resistencia tumoral. Esta terapia combinada es bien tolerada y su eficacia se mantiene incluso con diferentes inhibidores de KRAS. Se resalta que las células tumorales conservan sus propiedades oncogénicas mientras al menos uno de los tres nodos de señalización permanezca funcionalmente activo.

Los resultados de este estudio son cruciales y deben guiar el desarrollo de nuevos ensayos clínicos para pacientes con esta compleja patología. La elucidación del mecanismo por el cual esta combinación previene la resistencia tumoral podría abrir puertas para estrategias similares en otras terapias dirigidas. Para optimizar esta terapia en un escenario clínico, será necesaria la generación de inhibidores de EGFR y degradadores de STAT3 más eficaces y mejor tolerados, idealmente con disponibilidad oral. A pesar de las limitaciones actuales, estos hallazgos abren nuevas opciones terapéuticas para mejorar el pronóstico de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático en un futuro no muy lejano.