Epilepsia y lactato deshidrogenasa

La epilepsia es una condición neurológica altamente prevalente que se caracteriza por convulsiones recurrentes espontáneas, se da en todas las edades y en el 1% de la población mundial. Aunque los medicamentos anticonvulsivos son eficaces para el control de las convulsiones en la mayoría de los pacientes (aunque con importantes efectos secundarios), un tercio de ellos no tiene una respuesta adecuada y sigue padeciendo debilitantes condiciones médicas asociadas, incluyendo deterioro cognitivo y depresión. A pesar de décadas de investigación y a los avances en la terapéutica clínica y experimental, la proporción de personas con actividad convulsiva ha permanecido esencialmente sin cambios.

Las razones son múltiples y subrayan la complejidad y heterogeneidad del cerebro epiléptico. Una posible explicación para tal situación desconcertante es que la selección de compuestos investigados se ha centrado en gran medida en la aberrante descarga neuronal mediada por canales y transportadores de iones asociados a membrana. Dicho cribado ha ignorado las células gliales, además de las enzimas y sustratos que son responsables del metabolismo celular y de la homeostasis normal. En el amplio contexto del metabolismo cerebral, existe un creciente interés experimental en tratamientos basados en el metabolismo, como la dieta cetogénica, el alto contenido de grasa y en la terapia con bajas cantidades de carbohidratos, que se han utilizado durante casi un siglo para manejar la epilepsia médicamente intratable y cuya característica distintiva es la producción de cuerpos cetónicos por el hígado. Aunque los mecanismos de la dieta cetogénica aún no se han delineado plenamente, hay evidencia que señala que los sustratos metabólicos (y por extensión, quizás las enzimas) pueden ser la base de los posibles beneficios clínicos.

Para médicos y científicos, la lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima ubicua bien conocida como un marcador de la enfermedad y de lesión tisular. Cataliza la interconversión de lactato a piruvato; siendo este último el producto final de la glucólisis. El lactato es utilizado como combustible por diversos tejidos en condiciones totalmente aeróbicas: proporciona los sustratos gluconeogénicos y oxidativos necesarios para la homeostasis celular. En el cerebro, es una importante fuente de combustible para el metabolismo cerebral y se suministra localmente a partir de la glucólisis aeróbica o a través de la circulación periférica. Un concepto importante en el metabolismo cerebral es la hipótesis de la lanzadera de lactato entre neuronas y astrocitos, que postula que los astrocitos sintetizan lactato el cual es trasportado dentro de neuronas adyacentes como un sustrato metabólico bajo condiciones tanto fisiológicas como patológicas. En este contexto, Nagisa Sada y colegas (Science 2015; 347: 1362-7) informaron recientemente que las convulsiones y la actividad epileptiforme se pueden suprimir mediante la inhibición de la actividad de la LDH, invocando así una vía metabólica clave para el control de la epilepsia.

Al sondear en ratones la bioquímica de la glucólisis para oxidación de ácidos grasos efectuada por la dieta cetogénica (que se traduce en cetosis sistémica), los investigadores observaron una marcada hiperpolarización en las preparaciones de neuronas cerebrales del núcleo subtalámico y la sustancia negra (dos estructuras subcorticales que regulan la actividad convulsiva) cuando el medio se cambia de glucosa a cetonas. Al darse cuenta que la lanzadera de lactato entre neuronas y astrocitos está vinculada a la glucólisis, al metabolismo oxidativo y a funciones fisiológicas cerebrales, como la transmisión sináptica, ellos se preguntaron si la manipulación de esta vía metabólica podría explicar los efectos fisiológicos observados (fig. 1). Se pudo determinar que la hiperpolarización neuronal es revertida completamente por la adición de lactato, demostrando que la inhibición de la LDH con oxamato - un análogo estructural del piruvato que bloquea estereoselectivamente a la LDH e interrumpe la vía de la gluconeogénesis – puede reflejar los resultados de la hiperpolarización del cambio de glucosa a cetona. Los efectos del oxamato fueron vistos no sólo en ganglios basales, sino también en células piramidales del hipocampo, una estructura cerebral que ha sido intensamente estudiada, dada su disposición y vinculación fisiopatológica con las formas clásicas de epilepsia del lóbulo temporal. Otra prueba de la función central de la LDH en el control de las convulsiones se da a través de los experimentos en los que la expresión de la LDHA (una subunidad de LDH) está disminuida por la inyección intrahipocampal de un oligodesoxinucleótido antisentido. Los autores observaron que la inhibición de la LDH era de tipo celular, en donde sólo las células principales, y no las interneuronas inhibidoras se ven afectadas. Por otra parte, encontraron que la hiperpolarización inducida por el bloqueo de la LDH es revertida por los canales de potasio sensibles al ATP.

Figura 1: bloqueo de la actividad a través de la inhibición de la lactato deshidrogenasa

Posteriormente, concluyeron que la inhibición de la LDH suprimía las convulsiones recurrentes y espontáneas en dos modelos animales diferentes para la epilepsia del lóbulo temporal (es decir, la pilocarpina y modelos kainato), y encontraron que la dieta cetogénica disminuía los niveles de lactato en el hipocampo. Estos intrigantes hallazgos llevaron a los investigadores a explorar si alguno de los medicamentos anticonvulsivos existentes podría funcionar, en parte, a través de la inhibición de la LDH. Descubrieron que el estiripentol, un agente utilizado en el tratamiento del síndrome de Dravet (también llamado epilepsia mioclónica severa de la infancia), rara condición epiléptica que también responde a la dieta cetogénica, tenía un importante efecto inhibitorio sobre la LDH. Además, al identificar compuestos similares al estiripentol, se pudo registrar que el isosafrol (un análogo que carece de grupos hidroxilo y butilo) también se comportaba como un potente inhibidor de la LDH y tenía efectos anticonvulsivos similares. En conjunto, tales datos han podido identificar una importante enzima metabólica que refleja los aspectos clave de la dieta cetogénica.

Para la terapéutica de la epilepsia y la neurobiología de la enfermedad, las implicaciones de estos hallazgos son enormes. En primer lugar, el presente estudio desafía la visión tradicional que la epilepsia es principalmente una enfermedad neuronal y que no implica necesariamente otras estructuras cerebrales, como la glía o la red vascular. Existe una creciente evidencia que la epilepsia, en un sentido amplio, puede ser de hecho una enfermedad metabólica. En segundo lugar, la focalización de los sustratos y enzimas que están involucrados en la bioenergética celular para contrarrestar anomalías metabólicas puede llegar a ser al menos tan eficaz como los tratamientos existentes, ya que la dieta cetogénica mejora el control de las convulsiones en la mayoría de los pacientes que no tienen una respuesta a los fármacos anticonvulsivantes. En tercer lugar, aunque el estudio proporciona importante información mecanicista sobre el estiripentol y sus análogos estructurales, es concebible que otros medicamentos anticonvulsivos puedan funcionar en parte al afectar aspectos diferenciales del metabolismo celular, lo que podría poner de relieve dianas moleculares adicionales para el desarrollo terapéutico.

Sin embargo, a pesar de la apelación científica del estudio de Nagisa Sada y colegas, hay advertencias importantes. Varias isoenzimas de la LDH se localizan diferencialmente en múltiples tipos de células en todo el cuerpo (incluyendo en neuronas y glia), y no está claro si la inhibición amplia o selectiva de esta familia de enzimas subyace a la modulación de la actividad convulsiva. Además, puesto que el lactato es un combustible importante en ciertas condiciones fisiológicas, interferir con su conversión a piruvato puede provocar efectos adversos. Por último, el cerebro epiléptico patológicamente alterado es muy diferente al normal desde el punto de vista metabólico y es sometido a flujos bioquímicos generalizados entre los estados interictales y ictales. A pesar de estas consideraciones, la presente investigación generará un debate sobre la relevancia de las neuronas frente a la glía. Destaca pragmáticamente una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y se extiende el perfil de una enzima que durante mucho tiempo ha sido percibida como presagio de enfermedades y lesiones.