El reto del asma infantil
Se han identificado nuevas vías de inflamación en esta enfermedad pediátrica, destacando la necesidad de biomarcadores transcriptómicos mínimamente invasivos para clasificar con precisión los endotipos. Esto podría optimizar tanto el tratamiento como la prevención.
El asma infantil representa un problema significativo, especialmente entre las minorías raciales y étnicas, potenciado por factores como el tabaquismo pasivo, alérgenos en las escuelas y malas condiciones de vivienda. Es crucial profundizar en su origen, ya que un mal manejo de la enfermedad puede afectar gravemente el desarrollo pulmonar. Esto podría causar cambios permanentes en las vías respiratorias y deteriorar la función pulmonar en la adultez, lo que se relaciona con asma severa y enfermedades cardiovasculares tempranas.
La evolución de esta enfermedad varía entre individuos debido a la interacción de factores ambientales y genéticos que afectan el sistema inmunológico y la función pulmonar. Por tanto, es crucial investigar muestras de tejido bien caracterizadas para esclarecer la biología del asma, pero obtener tejido pulmonar en niños es complicado, ya que las broncoscopias se realizan solo en casos específicos.
Los esfuerzos por identificar endotipos en asma se han basado en un número limitado de biomarcadores para clasificar pacientes y guiar tratamientos. Este reconocimiento de la heterogeneidad ha llevado al desarrollo de nuevos agentes biológicos en las últimas dos décadas. Estos tratamientos, dirigidos a la inflamación tipo 2 (T2), son particularmente efectivos en subgrupos con altos niveles de eosinófilos e IgE, e incluyen omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab y tezepelumab. Estos agentes han demostrado reducir significativamente la morbilidad al disminuir exacerbaciones y el uso de esteroides sistémicos, que pueden causar efectos adversos importantes en niños, como diabetes y pérdida de densidad ósea. Sin embargo, una limitación importante en su uso pediátrico es el bajo valor predictivo de la respuesta terapéutica basado en biomarcadores T2, como los recuentos de eosinófilos, el óxido nítrico exhalado y los niveles de IgE.
La detección de altos niveles de ARN de T2 en el epitelio bronquial de adultos marcó un avance clave en la comprensión de la inflamación. Esto llevó al desarrollo de la prueba de periostina sérica, que se ha mostrado prometedora para identificar pacientes que podrían beneficiarse del bloqueo de la interleuquina (IL)-13, una importante citoquina T2, mediante lebrikizumab. Aunque hay evidencia inicial positiva en pacientes con alta periostina sérica, ensayos de fase II posteriores no lograron demostrar una reducción consistente de las exacerbaciones. Esto resalta los desafíos para correlacionar biomarcadores avanzados con endotipos específicos.
El asma infantil se ha asociado predominantemente con la activación de la vía T2, lo que ha llevado a una mala caracterización de otras vías, como la T helper 1 (Th1) y la T helper 17 (Th17), que son cruciales para la defensa antiviral y la inflamación neutrofílica en las vías respiratorias. Debido a las diferencias entre la inflamación T2 y Th17, las terapias actuales no abordan adecuadamente esta última. El único agente biológico específicamente dirigido al asma grave no T2 es el tezepelumab, que inhibe la linfopoyetina del estroma tímico, una citoquina epitelial.
Yue y su equipo de la Universidad de Pittsburgh, EE. UU., han utilizado análisis de transcriptoma nasal para identificar endotipos en tres cohortes de niños con asma. Dos de estos grupos se centraron en reclutar participantes de Puerto Rico, un territorio con una alta carga de la enfermedad. A partir de muestras de tejido nasal, los investigadores desarrollaron un perfil de inflamación basado en la IL-13 y la IL-17 para representar la inflamación no T2. Este enfoque permitió identificar tres grupos de pacientes: T2HIGH, T17HIGH y T2LOW/T17LOW. Curiosamente, el grupo T2HIGH no fue el más grande, lo que desafía la creencia común de que la mayoría de los casos de asma infantil están vinculados a una alta inflamación T2. Esto sugiere la existencia de un tercer endotipo con baja inflamación T2 y T17.
Análisis posteriores del grupo T2HIGH encontraron que los niveles de IgE total y de eosinófilos diferenciaban a este grupo de los T2LOW/T17LOW, aunque estos estaban por encima de los puntos de corte normalmente utilizados. Un hallazgo importante fue que más de la mitad de los pacientes con el perfil T2LOW/T17LOW tenían al menos un IgE específico de alérgeno positivo. Esto sugiere que muchos niños asmáticos podrían ser mal clasificados según los biomarcadores T2 tradicionales. Aunque el impacto inmediato de esta observación en la práctica clínica es limitado, puede ser valioso para futuros estudios que busquen reducir la inflamación T2 no controlada.
El hallazgo de que solo un tercio de los participantes pertenece al endotipo T2HIGH sugiere que los niños presentan combinaciones transcriptómicas más complejas de lo esperado, que no se reflejan en el perfil genético de IL-13 ni en los marcadores tradicionales de inflamación T2. Además, factores ambientales como el tabaquismo pasivo podrían causar variaciones en estas combinaciones, especialmente en poblaciones minoritarias, explicando por qué otros estudios pediátricos no encontraron resultados similares.
Este estudio destaca las dificultades para usar biomarcadores en la predicción de respuestas a tratamientos. Aunque hay evidencia que los relaciona con vías inflamatorias específicas, la recolección de muestras de las vías respiratorias inferiores es difícil, limitando nuestra comprensión de la enfermedad. Por ejemplo, el estudio MUPPITS-218 sobre mepolizumab mostró una reducción en las exacerbaciones en niños, aunque menos significativa que en adultos, lo que subraya las lagunas de conocimiento sobre esta afección respiratoria.
Aún quedan preguntas clave sobre cómo el dimorfismo sexual y los endotipos afectan la prevalencia de la enfermedad. Mientras que el asma infantil es más común en varones, la incidencia aumenta en mujeres tras la pubertad, lo que sugiere un papel de las hormonas sexuales. Además, los modelos transcriptómicos futuros deberían considerar cómo las respuestas Th1 y del interferón ante infecciones virales contribuyen a las exacerbaciones.
El estudio de Yue y colaboradores resalta la importancia de usar biomarcadores transcriptómicos poco invasivos en futuros estudios para clasificar adecuadamente a los pacientes pediátricos y entender sus endotipos desde etapas tempranas. Al igual que la prevención del asma mediante el tratamiento de la inflamación alérgica en niños en riesgo, los enfoques de prevención guiados por métodos moleculares solo serán posibles mediante la identificación de eventos desencadenantes clave que promuevan y mantengan esta afección en la infancia.
Fuente bibliográfica
Uncovering Transcriptional Endotypes in Pediatric Asthma— A New Lens on Biomarker-Based Clinical Stratification
Jose Gomez, MD, MS; Gustavo Nino, MD, MS, MBA
Yale University and George Washington University
DOI: 10.1001/jama.2024.26977
