Transcripción de la diabetes mellitus neonatal

Un reciente trabajo realizado por Stuart B. Smith y colegas (Nature 2010; 463:775-780) demuestra que el factor de transcripción Rfx6 es fundamental para el desarrollo de las células pancreáticas endocrinas. Estos investigadores llevaron a cabo experimentos en un modelo de ratón y en muestras de tejido humano, obteniendo resultados muy concordantes (figura 1). Demostraron que, en ratones, Rfx6 se expresa en la fase inicial del desarrollo del endodermo y luego se limita al intestino y el brote pancreático, reactivándose en los progenitores endocrinos, y en última instancia, restringiéndose a los islotes pancreáticos adultos. También observaron que RFX6 se expresa en el tejido pancreático humano con un patrón de expresión correspondiente al Rfx6 en ratones adultos. Los animales deficientes en Rfx6 expuestos a distensión intestinal grave debido a la obstrucción del intestino delgado mueren a los 2 días después del nacimiento. Aunque el páncreas se encontraba presente, con muchas células endocrinas positivas para la cromogranina, las células no expresaron insulina, glucagón, somatostatina ni grelina.

La imagen muestra el desarrollo y la función del páncreas en ratones y humanos en presencia y ausencia del factor de transcripción Rfx6. Las células que expresan normalmente Rfx6 se indican en azul. Los fenotipos observados recientemente por el grupo de Stuart B. Smith como resultado de la carencia de Rfx6 o RFX6 se dibujan en color rojo.

Smith y colegas buscaron mutaciones RFX6 en pacientes con un síndrome recesivo autosómico de la diabetes neonatal, carentes de células endocrinas pancreáticas y con obstrucción del intestino delgado. Se encontraron mutaciones en RFX6 en cinco de seis sujetos con el síndrome.

Por lo tanto, Rfx6 parece ser necesario para el desarrollo de células endocrinas del páncreas en roedores y muy probablemente en los seres humanos, pero el mecanismo por el cual Rfx6 regula la diferenciación de las células endocrinas del páncreas está todavía por dilucidar. El fenotipo de las células endocrinas positivas para cromogranina presentes en el ratón mutante debería ser analizado con mayor detalle.

Rfx6 se une a otros factores de transcripción necesarios para el desarrollo de las células pancreáticas endocrinas. Los factores de transcripción son componentes críticos en los protocolos diseñados para generar células beta en las terapias experimentales para tratar la diabetes mellitus tipo 1, en donde hay escasez de estas células. De hecho, en las guías para la generación de células beta a partir de células madre embrionarias humanas, la inducción de la expresión de determinadas combinaciones de factores de transcripción es necesaria para una diferenciación eficaz. Aunque las primeras fases de los protocolos para la generación de las células beta - diferenciación de células madre embrionarias humanas en células progenitoras pancreáticas - son razonablemente eficientes, los pasos más avanzados siguen siendo complicados. La adecuada inducción de la expresión de RFX6 puede aumentar la eficacia de esas fases, pero esta posibilidad necesita ser evaluada. La misma posibilidad se aplica a la reprogramación de las células pancreáticas exocrinas en células beta productoras de insulina, conseguida mediante la inyección de una combinación de tres factores de transcripción en el páncreas de ratón. La adición de Rfx6 a esta mezcla de factores podría optimizar tal reprogramación.

El estudio realizado por Smith y colaboradores también apoya el paralelismo entre el desarrollo del páncreas de ratón y el desarrollo del páncreas humano, similar al paralelismo para el factor de transcripción Pdx1 (Homeobox pancreático y duodenal 1, también conocido como IPF1 o factor 1 del promotor de la insulina). Este factor de transcripción se expresa igualmente en progenitores pancreáticos; mutación del gen Pdx1 en roedores y gen Pdx1 en humanos causando agenesia del páncreas.

En formas genéticas de la diabetes neonatal o diabetes monogénica de inicio temprano, las células beta están presentes pero no pueden secretar insulina. Son, sin embargo, sensibles a las sulfonilureas, permitiendo a los pacientes con mutaciones relevantes cambiar las inyecciones de insulina por la terapia oral con gliburida. Queda por ver, si un fármaco puede activar la expresión de insulina en células endocrinas pancreáticas deficientes en Rfx6. Entre tanto, el estudio de Smith y colegas pone de relieve una molécula clave para la función de las células beta. Como tal, este estudio representa otro peldaño en el camino hacia la comprensión de cómo las células beta se desarrollan o fallan.