La identidad de las células B

Una regla general de la biología celular es cuando una célula se “compromete” en una determinada vía de diferenciación, no hay vuelta atrás. Se cree que el acontecimiento que origina la diferenciación activa un programa de expresión génica que se ve limitado por células tipo; este programa se traduce en cambios epigenéticos en el ADN y en la modificación de las proteínas que acompañan el cierre de este estado. A nivel de investigación se entiende que el compromiso del linaje celular es importante, ya que es el centro de los intentos para reprogramar los tipos de células maduras en las células madre y dirigir su diferenciación para obtener resultados terapéuticamente útiles. César Cobaleda y colegas recientemente han contribuido a la comprensión de este proceso al demostrar que, para un tipo de células, los linfocitos B, el compromiso es mantenido activamente por un factor de transcripción, el Pax-5. En su ausencia, las células B maduras pueden llegar a convertirse en células T funcionales.

A pesar de que el modelo "el compromiso es para siempre" se da en la mayoría de las circunstancias, los últimos avances han demostrado que algunas modificaciones en un par de genes pueden reprogramar ciertas células, tales como los fibroblastos, a formas parecidas a las células madre embrionarias, las que tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de linaje celular. La reprogramación también se produce dentro de las líneas de células sanguíneas, por ejemplo con la introducción de determinados factores de transcripción denominados reguladores maestros como la alfa proteína de unión al activador CCAAT, el que puede convertir una célula B en un macrófago. A pesar de que estos experimentos muestran que la reprogramación de algunos factores puede conducir al cambio de linaje, también es bien sabido que muchas de estas proteínas nucleares tienen un lado oscuro ya que en el caso del cáncer son blancos de mutaciones y translocaciones. Además, podrían ser proporcionados artificialmente, pero en exceso, promueven la conversión de una célula a otra diferente, la cual se produce a través de la directa transdiferenciacion.

En contraste, la expresión de Pax-5 normalmente mantiene el destino de las células B. Sólo después de que Pax-5 es removido la célula B se transforma en otras formas como macrófagos y células T. Se conoce desde algún tiempo que Pax-5 controla el compromiso inicial de los progenitores a células B mediante la activación simultánea de los genes específicos de las células B y el silenciamiento de los genes que normalmente expresan células madre y otros tipos de células hematopoyéticas. A falta de Pax-5, los progenitores de células B potencialmente se pueden diferenciar en células madre. Hasta hace poco, no se sabía si la pérdida de Pax-5 permitía la transdiferenciacion directa de las células pro-B en células T o la desdiferenciación de células pro-B en progenitoras no comprometidas que luego seguían una vía convencional hacia el linaje de células T.

Utilizando un elegante sistema genético en ratones, C. Cobaleda y colaboradores examinaron la supresión del gen Pax-5 en células B maduras que albergaban inmunoglobulina funcional como marcadores genéticos indelebles de su origen a partir de células B. Ellos demostraron que esta ablación generó una desdiferenciación, en el transcurso de una semana, de una pequeña proporción de células B en progenitores no comprometidos (figura 1). Los progenitores deficientes en Pax-5 fueron capaces de restablecer el número de células T en ratones que normalmente carecen de células T maduras. Estas células B derivadas de células T funcionales pueden contribuir a la respuesta inmune después de la vacunación. Así, la inactivación de un gen es suficiente para permitir la pérdida de identidad celular.

Las células B y las células T se diferencian de un progenitor linfoide común en la médula ósea. Las células B expresan Pax-5 y pasan a través de progenitores (pro-B), precursores (pre-B) y a etapas más maduras. La expresión de Pax-5 está inhibida hasta que las células B se someten a su diferenciación final en los anticuerpos secretados por las células plasmáticas. Los ratones que no tienen Pax-5 generan células pro-B, que no están comprometidas con el linaje de las células B, teniendo la capacidad de diferenciarse en múltiples tipos celulares, incluidas células T. Un reciente estudio realizado por César Cobaleda y colaboradores demostró que la inactivación de Pax-5 en células B maduras resulta en la desdiferenciación a células pro-B y la generación de células T. La pérdida de Pax-5 provoca linfomas en ratones y se sabe que contribuye al desarrollo de leucemia linfoblástica aguda en los seres humanos.

A pesar de que estos experimentos señalan claramente a la desdiferenciación como el mecanismo de reprogramación, surgen una serie de interrogantes. Por ejemplo, ¿cuáles son los productos intermedios del proceso? ¿Por qué tarda tanto la desdiferenciación? ¿Dado que un número limitado de clones de un linaje logra la conversión a células T, qué determina la eficiencia del proceso?

Los posibles peligros de la reprogramación genética se destacan por el hallazgo del grupo de César Cobaleda, ya que la desdiferenciación de las células B también da lugar a la formación de linfomas agresivos que se asemejan a células B progenitoras carentes de Pax-5. El papel de Pax-5 como un gen supresor de tumores es particularmente digno de mención, ya que un reciente análisis de alteraciones genéticas en células B progenitoras de la leucemia linfoblástica aguda demostró que Pax-5 es la localización más frecuente de mutación (en el 32% de los pacientes). Pax-5 también representa una translocación asociada a algunos pacientes con células B progenitoras de leucemia linfoblástica aguda. Tales translocaciones y mutaciones vistas por el análisis genético inhibirían la función de Pax-5 y pueden asociarse con el equivalente humano de la deficiencia maligna de Pax-5 en ratones. Se desconoce si las células B progenitoras de la leucemia linfoblástica aguda surgen directamente de los progenitores o por medio de la desdiferenciación de células B maduras. El papel de Pax-5 en el mantenimiento de las células B pone de relieve la increíble capacidad de plasticidad de estas células. La comprensión de las limitaciones y de los posibles peligros de la reprogramación será un especto importante antes de considerar su uso terapéutico.