La activación de las células T depende de las señales de Ca2+ tras la activación del receptor de estas células (TCR) regulando muchos aspectos como la expresión genética, la producción de citoquinas, el metabolismo y la proliferación. La afluencia tras la unión del antígeno al TCR está mediada por el canal de Ca2+ activado por la liberación (CRAC) altamente selectivo en la membrana plasmática.

Un estudio de la Universidad de Nueva York (EEUU) indagó en el uso de partículas cargadas, principalmente de calcio, por parte de las células humanas para enviar señales y activar interruptores biológicos. Cuando se activan, ya sea por proteínas víricas o por alérgenos, las células T abren canales en sus membranas externas dejando que el calcio entre a toda prisa para activar las vías de señalización que controlan la división celular y la secreción de moléculas de citoquinas que ayudan a las células T.

Los experimentos demostraron que la eliminación del gen de un canal de calcio (CRAC) formado por las proteínas ORAI1- reducía considerablemente la inflamación asmática en los pulmones de los ratones provocada por las heces de los ácaros del polvo doméstico, una causa común de la enfermedad.

El informe aporta pruebas de que una nueva clase de fármacos dirigidos a los canales CRAC puede utilizarse con seguridad para contrarrestar el asma alérgica sin crear vulnerabilidad a las infecciones. Su aplicación sistémica suprimió específicamente la inflamación de las vías respiratorias en respuesta a la exposición a alérgenos.

Según los autores del estudio, el asma alérgica se caracteriza por un aumento de la inflamación de tipo 2 (T2), en la que participa un subconjunto de células T denominadas células T helper (Th) 2. Las células Th2 producen citocinas que desempeñan un papel importante tanto en las defensas inmunitarias normales como en la inflamación causante de enfermedades que se produce en el lugar y la cantidad equivocados. Las citocinas promueven la producción de un tipo de anticuerpo llamado IgE y el reclutamiento en los pulmones de células inmunitarias causantes de la inflamación llamadas eosinófilos, las características de la enfermedad.

El equipo de investigación descubrió que la supresión genética de ORAI1 en las células T, o el tratamiento de ratones con el inhibidor del canal CRAC CM4620, suprimía por completo la inflamación de las vías respiratorias impulsada por Th2 en respuesta a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. El CM4620 se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para la inflamación pulmonar asociada al COVID-19 y la pancreatitis aguda.

El tratamiento con CM4620 redujo significativamente la inflamación de las vías respiratorias en comparación con una sustancia de control inactiva, y los ratones tratados también mostraron niveles mucho más bajos de citoquinas Th2 y de expresión genética relacionada. Según los autores, sin la entrada de calcio a través de los canales CRAC, las células T no pueden convertirse en células Th2 y producir las citocinas que causan la patología.

Por el contrario, la supresión del gen ORAI1, o la interferencia de la función de los canales CRAC en las células T a través del fármaco del estudio, no dificultó la inmunidad antiviral impulsada por las células T, ya que la inflamación pulmonar y las respuestas inmunitarias fueron similares en los ratones con y sin ORAI1.

El trabajo demuestra que la inflamación de las vías respiratorias mediada por las células Th2 depende más de los canales CRAC que de la inmunidad antiviral mediada por las células T en el pulmón. Esto sugiere que la inhibición de los canales CRAC es un enfoque terapéutico futuro y prometedor para la enfermedad alérgica de las vías respiratorias.