La neurofibromatosis tipo 1, un trastorno genético autosómico dominante caracterizado por múltiples manifestaciones tumorales y no tumorales progresivas, tiene opciones de tratamiento limitadas. En los pacientes con este trastorno, la disfunción de la proteína neurofibromina activadora de la guanosina trifosfatasa conduce a la sobreactivación de la vía RAS. Por lo tanto, la inhibición selectiva de esta ruta mediante el bloqueo de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) es un enfoque de tratamiento lógico que ha tenido éxito en un modelo preclínico de neurofibromatosis tipo 1.

Andrea Gross y colaboradores del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos realizaron un ensayo abierto de fase 2 de selumetinib para determinar la tasa de respuesta objetiva entre los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes inoperables sintomáticos, tumores histológicamente benignos que se presentan en el 50% de los afectados con el trastorno genético y que pueden causar complicaciones sustanciales. Los niños recibieron selumetinib oral dos veces al día en una dosis de 25 mg por metro cuadrado de superficie corporal en un programa de dosificación continua (ciclos de 28 días). La resonancia magnética volumétrica y las evaluaciones de los resultados clínicos (dolor, calidad de vida, desfiguración y función) se realizaron al menos cada cuatro ciclos. Los niños calificaron la intensidad del dolor del tumor en una escala de 0 (ningún dolor) a 10 (el peor dolor imaginable).

Entre agosto de 2015 y agosto de 2016 se inscribió un total de 50 niños (edad mediana, 10,2 años; rango de edad de 3,5 a 17,4 años). Los síntomas más frecuentes relacionados con el neurofibroma fueron la desfiguración (n= 44), disfunción motora (33) y dolor (26). Un total de 35 pacientes (70%) tuvieron una respuesta parcial confirmada al 29 de marzo de 2019, y 28 tuvieron una respuesta duradera que se extendió ≥1 año. Después de este tiempo, la disminución media de las puntuaciones de intensidad del dolor del tumor reportadas por los niños fue de 2 puntos. Esto se consideró un avance clínicamente significativo, lo que se sumó a una mejor interferencia del dolor en el funcionamiento diario, reportada por los niños y por los padres (38% y 50%, respectivamente) y una mejor calidad de vida relacionada con la salud en general (48% y 58%, respectivamente). También se observaron progresos en los resultados funcionales de fuerza (56%) y rango de movimiento (38%). Cinco pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos tóxicos posiblemente relacionados con selumetinib, y seis tuvieron progresión de la enfermedad. Los efectos tóxicos más frecuentes fueron náuseas, vómitos o diarrea; un aumento asintomático del nivel de creatina fosfoquinasa; erupción acneiforme y paroniquia.

En conclusión, es este ensayo de fase 2, la mayoría de los niños con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes inoperables tienen una reducción duradera del tumor y un beneficio clínico con selumetinib.