La obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) son condiciones críticas de alta prevalencia. Por su parte, las fracturas por fragilidad —resultado de traumatismos de baja energía— conllevan una alta morbimortalidad. LLos pacientes con DM2 tienen, pese a una densidad mineral ósea paradójicamente mayor, un riesgo de fractura de cadera 1,79 veces superior, atribuible a menor resistencia ósea, deterioro de la microarquitectura y pérdida ósea acelerada. Aunque los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (arGLP-1) se prescriben ampliamente, la pérdida ponderal sustancial que inducen genera incertidumbre sobre posibles repercusiones adversas en la salud esquelética.

Evaluar la asociación entre el inicio de agonistas de GLP-1 y el riesgo de fractura por fragilidad a tres años frente a inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i) en adultos con DM2, fue el objetivo de este estudio liderado por el Dr. Christopher D. Hamad del Departamento de Cirugía Ortopédica de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), EE. UU.

Se diseñó un estudio de efectividad comparativa que que emuló retrospectivamente un ensayo clínico mediante la metodología de 'target trial emulation, utilizando la red de registros de salud electrónicos TriNetX (EE. UU.) entre 2015 y 2022. Se incluyeron adultos de 50 a 90 años con DM2 que iniciaron arGLP-1 o DPP-4i. Tras un emparejamiento por puntaje de propensión 1:1, se seleccionó una cohorte de 133.606 pacientes (66.803 por grupo) con un seguimiento de hasta tres años. Mediante análisis de mediación causal con tiempo variable, se evaluó si los cambios longitudinales en el índice de masa corporal (IMC) y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) actuaban como mediadores del riesgo esquelético.

El inicio de arGLP-1 se asoció con un menor riesgo de fracturas por fragilidad a tres años frente a los DPP-4i (HR= 0,79; IC 95%: 0,76–0,83; reducción absoluta del riesgo del 0,79%). La protección fue máxima en fracturas vertebrales (HR= 0,68; IC 95%: 0,63–0,73) y de cadera o fémur (HR= 0,70; IC 95%: 0,63–0,79). En el análisis estratificado, el beneficio se observó en pacientes con DM2 (HR= 0,91; IC 95%: 0,88–0,95) pero no sin esta condición (HR= 1,13; IC 95%: 1,04–1,23; p de interacción < 0,001). El análisis de mediación demostró que la asociación protectora directa de los arGLP-1 sobre el riesgo de fractura se mantuvo significativa (HR= 0,81; IC 95%: 0,76–0,86), independientemente de las variaciones longitudinales del IMC y la HbA1c.

En conclusión, la administración de arGLP-1 en adultos con diabetes tipo 2 reduce significativamente el riesgo de fracturas por fragilidad a tres años en comparación con los DPP-4i, desafiando el supuesto clínico de neutralidad ósea de estas terapias. El beneficio osteoprotector directo contrarresta el incremento en el riesgo de fracturas derivado de la pérdida ponderal. Clínicamente, esto valida la seguridad esquelética de los arGLP-1, recomendando el monitoreo de la densidad mineral ósea y la realización de estudios prospectivos que consoliden la causalidad y los mecanismos biológicos implicados.