La señalización del receptor, que es fundamental para la función endotelial vascular (FEV), no está regulada en enfermedades vasculares como la aterosclerosis y la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Las vías de señalización implicadas en la (FEV) incluyen a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y a los acoplados a proteína G (GPCR), los que activan distintas rutas intracelulares y originan diversas respuestas. Los mecanismos que regulan estas vías no se han dilucidado completamente y no está claro qué nodos de comunicación cruzada existen entre estas diversas rutas intracelulares. Por ejemplo, la proteína adaptadora multifuncional arrestina-β (ARRB) es más conocida como regulador de la señalización por GPCR, pero su función sobre otros receptores y su importancia fisiológica en el contexto de la enfermedad vascular no está descrita en su totalidad.

Por lo tanto, en este estudio se utilizó una combinación de muestras humanas de HAP, células endoteliales microvasculares humanas de pulmón y ratones knockout para el gen Arrb, con la finalidad de determinar el rol de ARRB1 en la señalización endotelial de VEGFR3. Adicionalmente, se realizaron varios análisis bioquímicos para analizar la interacción entre ARRB1 y VEGFR3, mediadores de señalización río abajo de VEGFR3, y la internalización del mismo receptor.

Los resultados mostraron que la expresión de ARRB1 y VEGFR3 era reducida en muestras humanas de HAP y la eliminación de Arrb1 en ratones expuestos a hipoxia condujo a una peor HAP, evento acompañado de la pérdida de señalización VEGFR3. El bloqueo de ARRB1 mediante knockout inhibió la proliferación celular endotelial inducida por VEGF-C, la migración y  formación de tubos endoteliales, junto con reducir la fosforilación VEGFR3, Akt y eNOS. Esta regulación fue mediada por la unión directa de ARRB1 al dominio quinasa de VEGFR3 y resultó en una disminución de la internalización del receptor.

En síntesis, los resultados demuestran un papel novedoso para arrestina-β1en la regulación de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular y sugieren un mecanismo para la comunicación cruzada entre receptores acoplados a proteína G y VEGFR en la hipertensión arterial pulmonar.  Estos hallazgos también sugieren que las estrategias para promover la señalización VEGFR3 mediada por ARRB1 podrían ser útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y otras enfermedades vasculares.