La depresión representa un desafío significativo para la salud pública global, con terapias que a menudo exhiben eficacia limitada y un inicio de acción tardío. El óxido nitroso (N2O), un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), ha emergido como una prometedora intervención con propiedades antidepresivas de acción rápida, generando un creciente interés en su potencial terapéutico. 

El objetivo de este estudio, liderado por el investigador Kiranpreet Gill de la Universidad de Birmingham en Reino Unido, fue evaluar sistemáticamente la eficacia, seguridad y relevancia clínica del óxido nitroso para el tratamiento de la depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor (TDM), la depresión resistente al tratamiento (DRT) y la depresión bipolar. 

Se realizó una revisión sistemática y metaanálisis conforme a las directrices PRISMA, con búsquedas exhaustivas en bases de datos como PubMed, Embase, PsycINFO, Google Scholar y ClinicalTrials.gov hasta junio de 2025. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (de fase inicial o de prueba de concepto), estudios exploratorios y protocolos que evaluaran el N2O en adultos con trastornos depresivos. El análisis de resultados combinó siete estudios que involucraron a 247 participantes. El N2O se administró por inhalación a concentraciones del 25% o 50%, en sesiones únicas o repetidas, utilizando aire, oxígeno o midazolam como comparadores.

Los resultados combinados de tres ensayos que administraron N2O al 50% en una sola sesión mostraron reducciones significativas en los síntomas depresivos a las dos horas (MD= -2,74; IC 95%: -4,72 a -0,76; p= 0,007) y a las 24 horas (MD= -3,32; IC 95%: -5,09 a -1,55; p<0,0001). Sin embargo, estos efectos no fueron significativos a la semana post-inhalación (MD= -1,52; IC 95%: -4,07 a 1,03; p= 0,24). Los eventos adversos fueron generalmente leves y transitorios, siendo el N2O al 25% mejor tolerado. Con esta dosis, el riesgo relativo (RR) de mareos o aturdimiento fue del 2,79 (IC 95%: 1,35-5,78; p= 0,006), y náuseas/vómitos del 8,01 (IC 95%: 1,61-39,77; p= 0,01). Para el N2O al 50%, el RR de cefalea fue del 2,26 (IC 95%: 1,08-4,72; p=0,03), de mareos/aturdimiento del 3,55 (IC 95%: 1,92–6,56; p<0,001), y náuseas/vómitos del 12,69 (IC 95%: 3,26-49,35; p<0,001).

En conclusión, el óxido nitroso demuestra efectos antidepresivos rápidos y reproducibles en ensayos de fase inicial. No obstante, la transitoriedad de sus efectos sugiere la necesidad de optimizar las pautas de dosificación y la frecuencia de administración para lograr beneficios clínicos sostenidos. Se requiere un diseño de ensayos mejorado, la estandarización de los resultados y una mayor diversidad en las poblaciones estudiadas para maximizar su potencial terapéutico en la depresión.