Las múltiples alteraciones de pérdida de función en los genes que intervienen en la reparación del ADN, incluida la reparación por recombinación homóloga, están asociadas con la respuesta a la inhibición de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) en pacientes con cáncer de próstata y otras neoplasias.

Johann de Bono y colaboradores del Instituto de Investigación del Cáncer y del Royal Hospital Marsden (Reino Unido) realizaron un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3, en el que se evaluó el inhibidor de PARP -olaparib- en hombres con cáncer de próstata metastásico y resistente a la castración que tuvieron un avance de la enfermedad mientras recibían un nuevo agente hormonal (por ejemplo, enzalutamida o abiraterona). Todos los pacientes tenían una alteración calificada en genes preespecificados con un papel directo o indirecto en la reparación de la recombinación homóloga. La cohorte A (n=245) presentaba al menos una alteración en BRCA1, BRCA2 o ATM; la cohorte B (n=142) presentaba alteraciones en cualquiera de los otros 12 genes preespecificados, determinados prospectiva y centralmente a partir del tejido tumoral. Los participantes fueron asignados al azar (en una proporción de 2:1) para recibir olaparib o la intervención control consistente en la elección del médico de enzalutamida o abiraterona. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) basada en imágenes en la cohorte A, según una revisión central independiente y cegada.

En la cohorte A, la SLP fue significativamente mayor en el grupo olaparib que en los controles (mediana, 7,4 frente a 3,6 meses; cociente de riesgos para la progresión o la muerte, 0,34; IC del 95%, 0,25 a 0,47; P <0,001). Se observó un beneficio significativo con respecto a la tasa de respuesta objetiva confirmada y el tiempo de avance del dolor. La mediana de la supervivencia general en la cohorte A fue de 18,5 meses con olaparib y de 15,1 meses en los controles. El 81% de los pacientes del grupo control que tuvieron una progresión se cruzaron para recibir el inhibidor de PARP. También se observó un beneficio significativo de olaparib para la SLP en la población general (cohortes A y B). Finalmente, la anemia y las náuseas fueron los principales efectos tóxicos en los que recibieron olaparib.

En resumen, en los hombres con cáncer de próstata metastásico y resistente a la castración que presentaban un avance de la enfermedad mientras recibían enzalutamida o abiraterona y que tenían alteraciones en genes relacionados con la reparación por recombinación homóloga, olaparib se asocia con una supervivencia libre de progresión más prolongada, mejores medidas de respuesta y puntos finales comunicados por el paciente.