El ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) pueden ejercer propiedades antidepresivas, antiinflamatorias y neuroprotectoras, pero el mecanismo molecular exacto subyacente a sus efectos aún no se comprende por completo.

Docentes del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, de King's College de Londres, en el Reino Unido, realizaron investigaciones tanto in vitro como clínicas para probar qué metabolitos de EPA o DHA estarían involucrados en sus efectos antiinflamatorios, neuroprotectores y antidepresivos. In vitro, se utilizaron células progenitoras del hipocampo humano HPC0A07/03C y células pretratadas con EPA o DHA, seguidas de interleucina 1beta (IL1β), IL6 e interferón alfa (IFN-α).

Tanto EPA como DHA impidieron la reducción de la neurogénesis y el aumento de la apoptosis inducida por citocinas; además, estos efectos fueron mediados por los metabolitos de la lipoxigenasa (LOX) y citocromo P450 (CYP450) EPA/DHA, del ácido 5-hidroxieicosapentaenoico (HEPE), del ácido 4-hidroxidocosahexaenoico (HDHA), 18-HEPE, 20-HDHA, ácido 17 (18)-epoxieicosatetraenoico (EpETE) y del ácido 19 (20)-epoxidocosapentaenoico (EpDPA), detectados aquí por primera vez en neuronas del hipocampo humano usando espectrometría de masas lipidómica del sobrenadante. De hecho, como EPA/DHA, el co-tratamiento con estos metabolitos previno la reducción inducida por citocinas en la neurogénesis y la apoptosis. Además, el co-tratamiento con 17 (18)-EpETE y 19 (20)-EpDPA e inhibidor del epóxido hidroxilasa soluble (sEH), TPPU (que evita su conversión en metabolitos de ácido dihidroxieicosatetraenoico (DiHETE)/ácido dihidroxidocosapentaenoico (DiHDPA)) mejoraron los efectos neurogénicos y antiapoptóticos. Curiosamente, estos hallazgos se replicaron en una muestra de 22 pacientes con trastorno depresivo mayor (DSM-IV), asignados aleatoriamente a EPA (3,0 g/día) o DHA (1,4 g/día) durante 12 semanas, con los mismos metabolitos de LOX y CYP450 aumentados en el plasma después del tratamiento con su precursor, EPA o DHA, evidenciando que niveles más altos de estos metabolitos se correlacionan con sintomatología depresiva menos graves.

En general, el presente estudio proporciona evidencia de la relevancia de los metabolitos lipídicos bioactivos EPA/DHA derivados de LOX y CYP450 como dianas moleculares neuroprotectoras para la neurogénesis y la depresión del hipocampo humano, destacando la importancia de los inhibidores de sEH como potencial estrategia terapéutica para pacientes con síntomas depresivos.