A veces, los pacientes de inmunoterapia experimentan efectos secundarios que los esteroides llamados glucocorticoides (GC) pueden tratar. Los GC se suelen utilizar para regular la respuesta inmunitaria en afecciones como el asma, la enfermedad de Crohn e incluso la COVID-19. Sin embargo, su funcionamiento también es un misterio.

Investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) pueden estar más cerca de responder a ambas preguntas a raíz de una publicación en la que indican que los GC pueden provocar indirectamente el fracaso de algunos tratamientos inmunoterápicos al impulsar la producción de una proteína denominada cistatina C (CyC). Los niveles más altos de CyC están relacionados con peores resultados de este tipo de terapia. 

El laboratorio analizó un enorme conjunto de datos genéticos del Biobanco del Reino Unido. ¿Cómo de masiva? Casi 500.000 voluntarios descubriendo que los pacientes más propensos a producir CyC en respuesta a los GC tenían una peor tasa de supervivencia global y menos probabilidades de beneficiarse del tratamiento. Esto sugiere que la producción de CyC dentro de un tumor puede contribuir al fracaso de la inmunoterapia contra el cáncer.

Para confirmar esta relación, los investigadores recurrieron al trabajo de laboratorio tradicional. En ratones, suprimieron un gen productor de CyC para que dejara de estar presente en las células cancerosas. Comprobaron que los tumores sin CyC crecían más lentamente.

En resumen, la cistatina C (CyC), un inhibidor de la cisteína proteasa secretado, tiene funciones biológicas poco claras. Muchos pacientes presentan niveles elevados de CyC en plasma, especialmente durante el tratamiento con glucocorticoides (GC). Este estudio relaciona los GC con la regulación sistémica de la CyC utilizando la asociación de todo el genoma y el modelado de ecuaciones estructurales para determinar la genética de la producción de CyC en el Biobanco del Reino Unido. Tanto la producción, como una puntuación poligénica (PGS) que capta la predisposición a la producción de CyC se asociaron con un aumento de la mortalidad por todas las causas y específica por cáncer.

Se descubrió que el receptor de GC se dirige directamente a la CyC, lo que provoca la secreción de CyC en macrófagos y células cancerosas. Los tumores con CyC-knockout mostraron un crecimiento significativamente reducido y un menor reclutamiento de macrófagos TREM2+, lo que se ha relacionado con el fracaso de la inmunoterapia. Además, el PGS de producción de CyC predijo su fracaso en 685 pacientes con cáncer metastásico de cohortes de ensayos clínicos combinados.

En conclusión, CyC puede actuar como una vía efectora del GC a través del reclutamiento de macrófagos TREM2+ y puede ser una diana potencial para la inmunoterapia combinada contra el cáncer.