La inducción de la expresión génica de la ácido delta aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1) y la acumulación de intermediarios neurotóxicos dan lugar a ataques neuroviscerales y manifestaciones patológicas en pacientes con porfiria aguda intermitente, una enfermedad hereditaria rara que involucra la biosíntesis del grupo hemo. Givosiran es un agente terapéutico que consiste en un ARN de interferencia en fase de investigación que inhibe la síntesis hepática de ALAS1.

En este estudio se realizó un ensayo de fase 1 para evaluar la actividad de givosiran en pacientes con porfiria aguda intermitente. En la parte A del ensayo, los participantes sin ataques recientes de la enfermedad (es decir, sin complicaciones en los 6 meses anteriores al inicio del estudio) fueron asignados aleatoriamente para recibir una sola inyección subcutánea de una de las cinco dosis ascendentes de givosiran (0,035; 0,10; 0,35; 1,0 o 2,5 mg por kilogramo de peso corporal) o placebo. En la parte B, los pacientes sin ataques recientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir mensualmente de una de 0,35 o 1,0 mg por kilogramo de givosiran o placebo (total de dos administraciones con 28 días de diferencia). En la parte C, aquellos que tuvieron ataques recurrentes fueron asignados aleatoriamente para recibir 2,5 o 5,0 mg por kilogramo o placebo una vez al mes (cuatro inyecciones) o una vez al trimestre (dos administraciones) durante un período de 12 semanas. Finalmente, se evaluaron los resultados de seguridad, farmacocinéticos, farmacodinámicos y de eficacia exploratoria.

Un total de 23 pacientes en las partes A y B, y 17 de la parte C fueron randomizados. Los eventos adversos comunes incluyeron nasofaringitis, dolor abdominal y diarrea. Los eventos adversos graves ocurrieron en 6 participantes que recibieron givosiran en las partes A a C combinadas. En la parte C, a los 6 individuos que se les dio la terapia una vez al mes, tuvieron reducciones sostenidas en los niveles de ARN mensajero de ALAS1, ácido aminolevulínico delta y niveles de porfobilinógeno cercanos a la normalidad. Estas disminuciones se asociaron con una tasa de ataque anualizada media 79% menor que la observada con placebo (punto final de eficacia exploratoria).

En conclusión, las inyecciones mensuales de givosiran en pacientes con ataques recurrentes de porfiria resultan principalmente en eventos adversos de bajo grado, reducciones en los niveles inducidos de ARN mensajero de ALAS1, niveles casi normales de intermediarios neurotóxicos del ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno, y en una tasa de ataque más baja que la observada con placebo.