La evasión de la destrucción celular, constituye uno de los mecanismos que poseen las células neoplásicas para lograr la supervivencia. A medida que un tumor crece, va adquiriendo determinadas mutaciones, algunas de las cuales pueden dar lugar a neoantígenos. Estas moléculas intervienen en la respuesta de pacientes frente a terapias anticancerígenas, como las inhibidoras de puntos de control inmunitarios. Tales puntos de chequeo, se refieren al amplio espectro de co-receptores expresados en la superficie de linfocitos T, que reprimen su activación en condiciones normales, por lo que mantienen a raya la tolerancia periférica frente a antígenos propios. Sin embargo, en células tumorales existen antígenos que se expresan en grandes cantidades, los que se unen y estimulan a estos co-receptores, inactivando a células del sistema inmune, acontecimiento que permite esquivar la respuesta citotóxica. 

Diversos estudios, han mostrado que al manipular estas vías de inactivación, se puede remover el freno inmunológico que imposibilita una respuesta antitumoral (Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64; Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):561-84). Las terapias derivadas de estas investigaciones, apuntan a prevenir la unión de una célula tumoral a los linfocitos T, utilizando inhibidores que se acoplan tanto al antígeno tumoral como a co-receptores de células T, previniendo la inactivación de las células de defensa. Esto permitiría a los linfocitos poder ejercer su función normal, infiltrarse al tumor y detener su crecimiento.

Específicamente, en una revisión científica de las últimas terapias anticancerígenas, el investigador chileno Sergio Quezada, junto a colaboradores de la University College de Londres, Reino Unido, reportaron que el uso de anticuerpos que bloquean estas interacciones celulares, ofrece resultados terapéuticos muy prometedores. Un caso particular, son los exitosos ensayos clínicos dirigidos a detener las vías de señalización del antígeno 4 de linfocito T citotóxico (CTLA-4) y de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), también expresada en este tipo celular, cuyas funciones normales son prevenir la activación de estos linfocitos, efecto no deseado cuando una persona es afectada por el cáncer.

La FDA ha aprobado varios fármacos inhibidores de estos puntos de control inmunológico para tratar melanoma metastásico, los que además están siendo evaluados para combatir otros tipos de cáncer. Sin embargo, debido a que la terapia impide que los linfocitos T sean “apagados”, estos medicamentos alteran el equilibrio de las defensas, causando reacciones autoinmunitarias, que ocurren en alrededor del 10% de los pacientes que siguen el tratamiento (doi:10.1001/jamaoncol.2015.0137), por lo que se debe seguir investigando para lograr un mejor perfil de seguridad.

En resumen, el bloqueo de vías inhibitorias mediado por anticuerpos dirigidos contra CTLA-4 y PD-1, ha logrado resultados clínicos prometedores, al controlar e incluso eliminar tumores, ofreciendo nuevos enfoques para la inmunoterapia. Sin embargo, se requieren de más estudios, para expandir el conocimiento de los mecanismos involucrados en diversos microambientes tumorales. Esto permitirá proporcionar los fundamentos para combinar eficientemente estas nuevas estrategias con tratamientos convencionales como la quimio o radioterapia.