La serotonina es un neurotransmisor implicado en una variedad de funciones fisiológicas en los sistemas nervioso central (CNS) y periférico. Muchos desórdenes neuropsiquiátricos, tales como depresión, esquizofrenia, autismo, agresión, comportamiento suicida y déficit atencional con hiperactividad, se relacionan con una disfunción de la neurotransmisión serotoninérgica. Por lo tanto, el sistema es una blanco importante para antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs), inhibidores de la amino oxidasa (IMAOs) y psicoestimulantes. Numerosos estudios han sugerido asociaciones entre la variada gama de desórdenes neuropsiquiátricos y los genes que modulan la neurotransmisión serotoninérgica central, tal como el transportador 5-HT (SERT, 5-HTT), receptores 5-HT y monoamino oxidasas, así como las enzimas limitadoras de la síntesis 5-HT, las triptofano hidroxilasa (TPH1 y TPH2), que a su vez pertenecen a la superfamilia de las hidroxilasas aromáticas. Estas cuatro enzimas comparten una considerable semejanza estructural y requieren los mismos cofactores para la función. En contraste con las TPH1, las TPH2 fueron descubiertas recientemente y se expresan predominantemente en neuronas serotoninérgicas del cerebro. Además, investigaciones en ratones han proporcionado evidencia directa sobre el papel fundamental de la TPH2 en la síntesis cerebral de la 5-HT apuntando la posibilidad que mutaciones en TPH2 humana (hTPH2) pueden afectar la homeostasis de 5-HT en el cerebro bajo ciertas condiciones neuropsicológicas.

En una investigación coordinada por los doctores Marc G. Caron y Xiaodong Zhang, Centro Médico de la Universidad de Duke y patrocinado por el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos, realizado con 87 pacientes con depresión unipolar mayor y 219 sujetos sanos, se divulga la identificación de un SNP (siglas en inglés de “polimorfismo en un solo nucleótido”) funcional G1463A en hTPH2, donde se substituye un Arg441 altamente conservado por un His441 resultando la reducción de la cantidad de serotonina en hasta un 80% de lo habitual. Además, el estudio permitió identificar nueve individuos del grupo de 87 pacientes con depresión que llevaban este SNP funcional y a tres entre los 219 controles. Por último, esta mutación funcional no fue encontrada en una población de 60 pacientes con desorden bipolar.

Estos datos proporcionarían un potencial mecanismo molecular para la función alterada de la serotonina en los desórdenes neuropsiquiátricos, basado en la simple presencia del alelo mutado 1463A.