Hay una paradoja en el sistema inmunitario: algunas de sus células más importantes tienen una existencia extraordinariamente breve, pero participan en un mecanismo de defensa que debe mantenerse activo durante toda la vida. Los neutrófilos encarnan esta aparente contradicción. Su permanencia en la circulación es limitada, mientras que en la población conserva una arquitectura organizada. ¿Cómo se coordina un ejército celular que cambia sin cesar y, aun así, mantiene la capacidad de responder a las necesidades del organismo?

La respuesta comienza en la médula ósea, donde se producen millones de estas células cada día. Como leucocitos de la inmunidad innata, los neutrófilos constituyen una de las primeras líneas de respuesta frente a microorganismos y lesiones tisulares. Pueden desplazarse hacia los focos de infección, fagocitar patógenos, liberar sustancias antimicrobianas y formar trampas extracelulares —conocidas como NET— que contribuyen a contener determinadas amenazas. Sin embargo, estos mecanismos también pueden lesionar tejidos sanos cuando la respuesta inflamatoria se desregula [1].

Durante mucho tiempo, se les consideró una población relativamente homogénea, definida principalmente por su capacidad para combatir infecciones. La investigación de la última década ha modificado esa visión: hoy se sabe que presentan una notable diversidad molecular y funcional, determinada, entre otros factores, por el tejido que habitan, las señales que reciben y su estado de maduración. Esta plasticidad ayuda a explicar por qué pueden participar tanto en la protección y reparación tisular como en procesos patológicos [1, 2].

Siete regiones funcionales

Para comprender cómo se articula esa heterogeneidad, un consorcio internacional desarrolló NeuMap, un atlas que describe la arquitectura global del compartimento neutrofílico. El trabajo, liderado por investigadores vinculados al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares de España y publicado en Nature, permite examinar los estados celulares de estos leucocitos en distintos tejidos, etapas de la vida y condiciones patológicas [3].

La investigación empleó tecnologías de secuenciación de ARN de célula única para caracterizar los programas moleculares de estas unidades inmunitarias. En el análisis principal realizado en ratones, los autores perfilaron 129.829 neutrófilos procedentes de 13 tejidos y de 47 escenarios biológicos, que comprendían condiciones fisiológicas y patológicas. A partir de estos datos construyeron un mapa integrado capaz de relacionar los estados celulares y sus posibles transiciones, en lugar de limitarse a describir poblaciones aisladas.

Uno de los hallazgos centrales fue la identificación de siete regiones funcionales, denominadas hubs, que agrupan estados asociados con distintos programas moleculares y funciones biológicas. Entre ellos se encuentran la maduración y síntesis de gránulos, la respuesta al interferón, la inmunosupresión y la presentación de antígenos. También se identificó un estado con escasa actividad transcripcional, predominante entre los neutrófilos circulantes en condiciones saludables. En conjunto, estas regiones permiten interpretar la diversidad celular como parte de una organización dinámica, no como una colección de tipos independientes.

El mapa también aporta una nueva perspectiva sobre la trayectoria de estas células. En lugar de seguir una única secuencia rígida desde la maduración hasta su función final, los neutrófilos pueden transitar por distintos estados y adoptar programas especializados según las señales de su entorno. Los investigadores observaron que mediadores como TGF-β, IFN-β y GM-CSF pueden orientar estas trayectorias. Así, la función de cada célula no depende únicamente de su origen, sino también de las instrucciones moleculares que recibe durante su recorrido. Esta visión amplía trabajos previos que describían la diversidad de los neutrófilos como un continuo de maduración y adaptación a diferentes compartimentos biológicos [4].

De la respuesta defensiva a la enfermedad

Esta organización cobra sentido clínico al examinar la enfermedad. NeuMap muestra que los estados celulares se distribuyen de manera diferente según el contexto: las respuestas asociadas al interferón adquieren protagonismo durante infecciones e inflamación, mientras que determinados programas inmunosupresores y proangiogénicos aparecen en entornos tumorales. Estas diferencias ayudan a explicar por qué los neutrófilos pueden contribuir a controlar una amenaza en determinadas circunstancias y, en otras, favorecer condiciones que facilitan la progresión de una enfermedad.

El estudio también identificó la participación del factor de transcripción JUNB en programas relacionados con la angiogénesis y la inmunosupresión, así como en procesos de revascularización tisular. Este hallazgo ofrece una pista para investigar cómo se regulan determinadas funciones de los neutrófilos y si es posible intervenir sobre ellas de manera selectiva. La posibilidad resulta relevante para el cáncer y para otras enfermedades en las que la inflamación y la reparación vascular influyen en la evolución clínica.

Otra contribución importante es la conservación de buena parte de esta arquitectura entre ratones y humanos. Los autores proyectaron datos humanos sobre el atlas y encontraron programas moleculares comparables, lo que refuerza su potencial como plataforma de investigación traslacional. No obstante, esta correspondencia no significa que todos los estados celulares ni sus efectos sean idénticos entre especies; su relevancia clínica deberá establecerse mediante estudios específicos en personas y en distintas patologías.

Las perspectivas diagnósticas también despiertan interés. Al analizar los patrones de expresión génica de los neutrófilos presentes en sangre, los investigadores mostraron que su distribución en el atlas puede ayudar a inferir el estado fisiopatológico del organismo en los escenarios estudiados. En principio, este enfoque podría contribuir al desarrollo de biomarcadores capaces de aportar información sobre procesos infecciosos, inflamatorios o tumorales. Sin embargo, se trata de una posibilidad que requiere validación clínica antes de traducirse en pruebas diagnósticas de uso habitual.

NeuMap ofrece, en definitiva, una referencia para estudiar cómo se organiza una población celular que cambia continuamente y participa en procesos fundamentales para la salud. Su valor no reside solo en ampliar el catálogo de funciones de los neutrófilos, sino en proporcionar un marco para relacionar sus estados moleculares con el contexto biológico en que aparecen. Si futuras investigaciones consiguen transformar ese conocimiento en herramientas diagnósticas o estrategias terapéuticas selectivas, comprender la arquitectura de estas células podría ayudar a orientar la respuesta inmunitaria hacia la defensa y la reparación, reduciendo al mismo tiempo sus consecuencias perjudiciales.

Referencias:
[1] Ng LG, Ostuni R, Hidalgo A. Heterogeneity of neutrophils. Nat Rev Immunol. 2019 Apr;19(4):255-265.
[2] Xie X, Shi Q, Wu P, Zhang X, Kambara H, Su J, Yu H, Park SY, Guo R, Ren Q, Zhang S, Xu Y, Silberstein LE, Cheng T, Ma F, Li C, Luo HR. Single-cell transcriptome profiling reveals neutrophil heterogeneity in homeostasis and infection. Nat Immunol. 2020 Sep;21(9):1119-1133.
[3] Cerezo-Wallis D, Rubio-Ponce A, Richter M, et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature. 2026 Jan;649(8098):1003-1012.
[4] Grieshaber-Bouyer R, Radtke FA, Cunin P, et al. The neutrotime transcriptional signature defines a single continuum of neutrophils across biological compartments. Nat Commun. 2021 May 17;12(1):2856.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez