La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente a nivel mundial, afectando a más de 55 millones de personas. Se estima que esta cifra podría triplicarse hacia 2050 si no se desarrollan terapias que modifiquen el curso de la enfermedad [1].

Históricamente, la investigación ha estado centrada en la acumulación de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de proteína tau. Sin embargo, nuevas evidencias sugieren que el deterioro metabólico neuronal podría representar un mecanismo clave y transversal en la progresión de la patología.

En 2025, un estudio publicado en la revista Neurobiology of Disease sugiere que restaurar la homeostasis metabólica neuronal podría no solo ralentizar el alzhéimer, sino potencialmente revertir el deterioro cognitivo en etapas tempranas. Fue así como, a partir del análisis de tejidos cerebrales humanos y modelos animales transgénicos, los investigadores identificaron rutas celulares que podrían transformarse en nuevos blancos terapéuticos, marcando un giro optimista en la búsqueda de tratamientos efectivos [2].

En concreto, el tejido cerebral humano afectado por la afección se comparó con modelos murinos transgénicos 5xFAD y PS19, diseñados para replicar las patologías asociadas a amiloide y tau. Los resultados identificaron nodos terapéuticos compartidos entre ambos modelos, revelando que la disfunción en la homeostasis del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) emerge como un mecanismo central en la degeneración neuronal [2].

La reducción de NAD+ se asocia a alteraciones en el metabolismo energético celular, aumento del estrés oxidativo y pérdida sináptica, todos procesos estrechamente vinculados al deterioro cognitivo. Estudios independientes han demostrado que la disminución de esta molécula ocurre durante el envejecimiento cerebral y favorece el daño mitocondrial y la inflamación neurodegenerativa [3].

Este hallazgo posiciona la regulación metabólica como un posible punto de convergencia entre los distintos mecanismos patológicos, ampliando el horizonte terapéutico más allá de las proteínas tradicionalmente estudiadas.

Reversión del deterioro cognitivo en modelos experimentales

Uno de los avances más significativos del estudio fue la evaluación del compuesto neuroprotector P7C3-A20, un agente farmacológico que estabiliza la homeostasis de NAD+.

En modelos animales, la administración del fármaco generó mejoras cognitivas significativas. Los ratones tratados mostraron recuperación de la memoria espacial y del aprendizaje asociativo, junto con reducción de la pérdida neuronal y mayor integridad sináptica. Además, el compuesto demostró efectos consistentes en proteínas amiloides como tau, lo que sugiere un potencial terapéutico amplio dentro del espectro de la enfermedad [2].

Estos resultados coinciden con investigaciones previas que han demostrado que la restauración de los niveles de NAD+ puede mejorar la función mitocondrial y favorecer procesos neuroprotectores. En modelos de alzhéimer, el aumento de esta molécula ha mostrado mejorar la cognición mediante la regulación de genes mitocondriales y la degradación de proteínas neurotóxicas [4].

Una proyección esperanzadora 

Los tratamientos aprobados ofrecen beneficios principalmente sintomáticos y no logran modificar significativamente la progresión del trastorno [5]. En este contexto, la identificación de nodos metabólicos comunes representa una oportunidad para el desarrollo de terapias que actúen sobre mecanismos celulares fundamentales.

Los expertos plantean que los moduladores de NAD+ podrían formar parte de las estrategias terapéuticas combinadas, orientadas a intervenir múltiples procesos patológicos de forma simultánea. Este enfoque permitiría no solo ralentizar la enfermedad, sino potencialmente restaurar funciones cognitivas en fases tempranas. Sin embargo, aún persisten desafíos importantes: la validación clínica en humanos, la optimización farmacológica y el desarrollo de biomarcadores confiables [2].

A pesar de estas barreras, los resultados abren un escenario alentador. Si futuras investigaciones logran replicar estos efectos en pacientes, el tratamiento podría entrar en una nueva era. Una caracterizada por intervenciones capaces de modificar el curso natural y mejorar significativamente la calidad de vida de millones de personas que la padecen.

Referencias
[1] World Health Organization. (2023). Dementia fact sheet. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
[2] Wang, L., et al. (2025). Pharmacological reversal of cognitive deficits in Alzheimer’s disease mouse models through NAD+ homeostasis modulation and identification of therapeutic nodes in human brain. Neurobiology of Disease.
[3] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141.
[4] Gong, B., Pan, Y., Vempati, P., Zhao, W., Knable, L., Ho, L., Pasinetti, G. M., & Chan, D. C. (2013). Nicotinamide riboside restores cognition through mitochondrial gene expression in Alzheimer’s mouse models. Neurobiology of Aging, 34(6), 1581–1588.
[5] Cummings, J., Lee, G., Zhong, K., Fonseca, J., & Taghva, K. (2021). Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2021. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 7(1), e12179. https://doi.org/10.1002/trc2.12179

Por María Ignacia Meyerholz