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El desarrollo de una vacuna universal para la influenza que confiera una protección amplia y duradera es un objetivo de larga data en salud pública, además de conferir una barrera a futuras pandemias. Los virus de influenza A son virus zoonóticos que infectan a múltiples especies animales y tienen el potencial de propagarse desde el reservorio animal y causar pandemias humanas. El principal objetivo de las respuestas protectoras de anticuerpos provocadas por las vacunas convencionales contra el virus de la influenza es la hemaglutinina (HA), una glicoproteína de superficie fundamental para la unión del virus al epitelio respiratorio. Sin embargo, hay 18 subtipos conocidos de influenza A HA (H1 a H18) y dos subtipos de influenza B HA. Desarrollar una propuesta que proteja contra los 20 subtipos de HA plantea formidables desafíos técnicos, inmunológicos y regulatorios. Para el contexto, las vacunas inactivadas estacionales convencionales incluyen tres (trivalentes) o cuatro (cuadrivalentes) subtipos de HA, provocando respuestas inmunitarias en gran medida específicas de la cepa contra los subtipos de HA incluidos en la vacuna. Desafortunadamente, las formulaciones estacionales brindan poca o ninguna protección contra los nuevos subtipos de influenza y, por lo tanto, no son adecuadas para la preparación ante una pandemia.

La contingencia por Covid-19 ha impulsado el desarrollo de vacunas innovadoras, y la tecnología de ARNm saltó a la fama como una intervención crítica de salud pública. Estas se componen de una plantilla de ARNm sintético que codifica un antígeno de glicoproteína viral específico (p. ej., la proteína de punta del SARS-CoV-2) que se traduce una vez que el ARNm se administra en una célula. Para lograr una entrega in vivo eficiente, el ARNm se modifica químicamente para mejorar su estabilidad, evitar su degradación y mejorar la traducción, luego se encapsula dentro de una nanopartícula lipídica (LNP). La rápida escalabilidad de las vacunas basadas en ARNm, además de su demostrado perfil de seguridad, inmunogenicidad y alta eficacia, ha permitido una respuesta ágil al Covid-19. La capacidad de incorporar rápidamente nuevas variantes, como lo demuestran las formulaciones bivalentes (virus ancestral más B.1.1.529 [omicron]), es una fortaleza adicional de la plataforma.

Un estudio realizado por Claudia P. Arevalo y colegas (DOI: 10.1126/science.abm0271) sugiere que una vacuna de ARNm contra la influenza es factible (figura 1). Diseñaron una fórmula multivalente que incorporaba los 20 subtipos conocidos de HA del virus de la influenza. La inmunización intramuscular de ratones con este cóctel de ARNm, cada uno de los cuales codifica un solo HA de longitud completa, provocó altos niveles de anticuerpos de unión contra cada HA independientemente de si los ratones habían estado expuestos previamente al virus de la influenza. Las pruebas en un subconjunto de ratones vacunados mostraron anticuerpos neutralizantes contra HA homólogos (emparejados). Para determinar el mecanismo de la respuesta, se eliminaron los anticuerpos que se unen específicamente a H1 o H3 HA en el suero de ratones que habían recibido la vacuna 20-HA mRNA-LNP. El agotamiento de los anticuerpos reactivos contra H1 o H3 eliminó la reactividad contra H1 y H3, respectivamente, pero no afectó sustancialmente la unión del anticuerpo a los otros 19 subtipos de HA. Estos datos sugieren que dicha formulación induce respuestas inmunitarias específicas de la cepa contra cada subtipo en lugar de provocar anticuerpos que son ampliamente reactivos cruzados contra una variedad de HA. Tal distinción es importante porque otras estrategias universales de vacunas contra la influenza involucran antígenos de influenza conservados, como el dominio del tallo HA, para la inducción de inmunidad de reacción cruzada.

Figura 1: la vacuna y amplitud de la respuesta inmunitaria

Los anticuerpos de reacción cruzada tienen un papel en la protección contra la influenza estacional, dada la evolución continua de los virus de la influenza. Además, aunque el 20-HA mRNA-LNP confirió protección completa contra un desafío letal con un virus de desafío H1 compatible (A/California/07/2009), una sola dosis no proporcionó protección esterilizante en el pulmón (donde la replicación viral es sustancial), tampoco concedió protección absoluta en ratones desafiados con un virus H1 heterólogo (desemparejado) (A/Puerto Rico/8/1934): el 20% de estos animales murió. Estos datos respaldan la conclusión de que el mRNA-LNP de 20-HA no protege contra un desafío heterólogo. Sin embargo, los autores administraron posteriormente dos dosis de vacuna a los hurones, un modelo estándar para la patogénesis del virus de la influenza. La inmunización con 20-HA mRNA-LNP generó anticuerpos específicos de múltiples cepas, modificó la gravedad de la enfermedad y protegió a los hurones del desafío letal con un virus H1N1 no coincidente.

La aplicación de tecnología de ARNm a las vacunas contra la influenza permitiría el diseño de vacunas que incorporen ARNm compatibles con múltiples cepas de influenza, una respuesta adaptativa rápida a la evolución viral y la fabricación de fórmulas combinadas que incluyan proteínas de influenza y no influenza, lo que facilitaría la entrega a las personas. La investigación consideró a los 20 antígenos HA conocidos, similar a la inclusión de múltiples serotipos en las vacunas neumocócicas, en las que cada antígeno vacunal protege contra un serotipo individual. Sin embargo, este no es un escenario de "o esto o lo otro": la tecnología puede aprovecharse para entregar antígenos conservados que codifican ARNm (como el tallo de HA o la neuraminidasa) para lograr una inmunidad reactiva más amplia.

Los ensayos clínicos de vacunas contra la influenza de ARNm que representan ambas opciones están en curso o en las últimas etapas de planificación. La atención cuidadosa a las evaluaciones de seguridad es fundamental. Será importante determinar si los efectos secundarios, como la miocarditis que se ha relacionado con las vacunas de ARNm de Covid-19, están vinculados con la plataforma de ARNm o son específicos de la vacuna de ARNm de Covid-19. También es importante comprender si los efectos secundarios difieren según el tipo o la cantidad de ARNm incluidos en una vacuna.

Un objetivo importante para la preparación ante una pandemia es ampliar la capacidad de fabricación a países y regiones que tradicionalmente han dependido de proveedores externos. Durante la Covid-19, los países con una entrega temprana de vacunas fueron en gran parte aquellos con capacidad de producirlas. Ha persistido la inequidad de su en países sin capacidad de fabricación. Por lo tanto, la plataforma de ARNm brinda una oportunidad para una distribución más equitativa de esta y de otras vacunas de importancia regional.