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31 Marzo 2025

Más allá del gen KRAS en terapia oncológica

Descubrimientos recientes sobre la señalización de este oncogén y sus mutaciones presentan nuevas estrategias terapéuticas esenciales para mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer de pulmón, colon y páncreas.


Desde el descubrimiento del ADN que codifica las guanosina trifosfatasas (GTPasas) RAS y la identificación de mutaciones oncogénicas en los genes RAS, se han realizado esfuerzos significativos para comprender y abordar terapéuticamente esta vía.

Un avance significativo ha sido el desarrollo de inhibidores que se dirigen selectivamente a una forma mutante específica del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS), conocido como G12C. Además, se han creado otros inhibidores que actúan sobre un espectro más amplio de mutaciones de KRAS. Estos fármacos prometen transformar el tratamiento de pacientes con adenocarcinomas de pulmón, colon y páncreas, tipos de cáncer que suelen presentar mutaciones en KRAS.

Estos inhibidores, con sus distintos mecanismos de acción, están permitiendo una mejor comprensión de cómo las células con KRAS mutado impulsan el crecimiento tumoral. Contrario a la idea tradicional de que KRAS oncogénico está constitutivamente activado, ahora se sabe que KRAS mutado alterna entre estados activos e inactivos en las células cancerosas.

Dos estudios recientes, uno dirigido por Jeffrey Klomp y otro por Jennifer Klomp, ambos de la Universidad de Carolina del Norte, EE. UU., desafían la visión convencional sobre el mecanismo mediante el cual KRAS mutado impacta la señalización "downstream" (es decir, las señales que KRAS envía a otras proteínas dentro de la célula) para coordinar los diversos procesos celulares necesarios para la proliferación del cáncer

El primer estudio mapea el "output" transcripcional (los genes que se activan o desactivan) regulado por KRAS oncogénico, mientras que el segundo cartografía la red de fosfoproteínas dependientes de ERK, una proteína clave en la vía de señalización de KRAS.

Estos estudios revelan la existencia de nuevas vías compensatorias que podrían estar implicadas en la adaptación tumoral a la inhibición de la vía KRAS-RAF-MEK-ERK. Entre estas vías se destaca la activación de la señalización por RHO (otra proteína de la familia RAS) y la sobrerregulación de quinasas (enzimas que añaden grupos fosfato a otras proteínas), algunas de las cuales comparten los mismos sustratos que ERK (figura 1).

 
Figura 1: diversidad de señalización por la interacción múltiple de efectores y la versatilidad de ERK

Los hallazgos subrayan la necesidad de llevar a cabo estudios adicionales dado su impacto en el desarrollo de estrategias farmacológicas efectivas y duraderas para inhibir la señalización de ERK.

En resumen, estos estudios enfatizan la importancia de comprender la complejidad de la señalización de KRAS para optimizar las estrategias terapéuticas en cánceres con mutaciones en este gen. Esto podría incluir el desarrollo de terapias que apunten a múltiples dianas dentro de la vía de señalización de ERK, así como la combinación de inhibidores de KRAS con otros fármacos que bloqueen las vías compensatorias.

Estas opciones requieren una cuidadosa consideración y pruebas experimentales, dada la necesidad de mejorar los resultados clínicos para los aproximadamente 3,4 millones de pacientes diagnosticados cada año con cáncer y estas mutaciones.

Fuente bibliográfica

KRAS Oncoprotein Signaling in Cancer

Piro Lito, M.D., Ph.D.

Human Oncology and Pathogenesis Program and the Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York

N Engl J Med 2025; 392:296-298

Ciencia y Medicina

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