Ejercicios, estrés y depresión

Los beneficios sobre la salud mental del ejercicio físico están bien establecidos, sin embargo, se desconoce la forma en que ejercen influencias sobre el cerebro para alterar el estado de ánimo. Un estudio reciente realizado por Leandro Z. Agudelo y colegas (Cell 2014; 159:33-45) sugiere que el metabolismo de la quinurenina en el músculo esquelético media la resistencia al estrés asociado con enfermedades psiquiátricas, como en la depresión mayor. La vía de la quinurenina es el principal conducto por el que el aminoácido triptófano se metaboliza en los tejidos periféricos, incluyendo músculo esquelético, hígado y células blancas, lo que lleva a la producción de quinurenina en el cerebro. La quinurenina, a su vez, puede convertirse en metabolitos, algunos de los cuales están implicados en aspectos fisiopatológicos de varios trastornos cerebrales, incluyendo la depresión.

Las hormonas del estrés, como el cortisol, o los mediadores de la inflamación, como el interferón-γ, pueden activar la vía de la quinurenina mediante la inducción de la expresión de enzimas responsables de su síntesis, lo que conduce a un aumento de los niveles circulantes de quinurenina disponible en el cerebro. Sin embargo, su conversión a ácido quinurénico por las aminotransferasas de la quinurenina (KAT) en la periferia, limita los niveles de quinurenina y por lo tanto su disponibilidad cerebral, ya que el ácido quinurénico es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica.

Figura 1: el papel del ejercicio y la expresión de KAT en respuesta al estrés.

El panel A muestra los efectos del estrés en ausencia de ejercicio. El estrés activa la vía de la quinurenina a través de la inducción de indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) (monocitos) o de la 2,3-dioxigenasa hepoto triptófano (TDO), generando incrementos proporcionales y, a veces excesivos, de quinurenina circulante. Al entrar en el cerebro, la quinurenina se convierte en metabolitos neuroactivos que promueven el estrés celular y alteran la neurotransmisión del glutamato; estos factores influyen finalmente en el comportamiento de un individuo. El panel B muestra los efectos del estrés cuando se realizan ejercicios. La actividad física promueve un aumento en la expresión del coactivador transcripcional PGC-1α1, que, a través de PPARα y PPARδ, se conduce a un aumento en la expresión de las aminotransferasas de la quinurenina (KAT) en el músculo esquelético. Estas metabolizan la quinurenina para formar ácido quinurénico, que es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica, reduciendo de este modo la exposición cerebral a la quinurenina y promoviendo la resiliencia al estrés.

Agudelo y colaboradores han demostrado a través de sus experimentos con ratones que el aumento de la actividad del coactivador transcripcional PGC-1α1 en el músculo esquelético (que normalmente se acumula durante el ejercicio) regula la resistencia contra los comportamientos y los déficits relacionados con la depresión inducida por estrés a través de la expresión de una gama de marcadores moleculares neurotróficos. Junto con PGC-1α1, los factores de transcripción PPARα y PPARδ inducen la expresión de KAT reduciendo la cantidad de quinurenina que llega al cerebro y la generación de metabolitos en el cerebro que están asociados con la alteración de la neurotransmisión y el comportamiento (fig. 1). El vínculo entre el metabolismo de la quinurenina periférica y la resistencia al estrés se ve apoyado por la inducción de PGC-1α1, la sobre regulación de KAT en el músculo esquelético y el aumento de las concentraciones circulantes de ácido quinurénico en respuesta a la actividad física realizada. Por otra parte, los autores observaron que el ejercicio aeróbico se asocia a aumentos en PGC-1α1 y a la expresión enzimática de KAT en biopsias musculares de seres humanos. El ejercicio puede, por lo tanto, actuar como una terapia complementaria clave en el tratamiento de trastornos relacionados, como la depresión, al limitar la cantidad de quinurenina que llega al cerebro. El efecto de los ejercicios en la actividad de PGC-1α1 probablemente tenga una mayor importancia clínica cuando se pueda reducir la expresión del coactivador transcripcional. Se sabe que la expresión de PGC-1α1 en el músculo esquelético disminuye con la edad y en personas con diabetes tipo 2, y el aumento de la acumulación quinurenina en el cerebro puede ser un contribuyente a la depresión coexistente. Este mecanismo propuesto también proporciona una plataforma para que nuevos tratamientos experimentales - posiblemente con mediadores de la vía músculo-esquelético - puedan ser probados por su capacidad de provocar respuestas similares al ejercicio y resiliencia al estrés. Mientras tanto, se deberían realizar, en seres humanos, otros ensayos con quinurenina y ácido quinurénico circulante, sumados a investigaciones con variados biomarcadores séricos.