Sepsis y permeabilidad

La sepsis, palabra derivada del verbo griego sepo (que significa "putrefacción"), ha sido reconocida históricamente y refiere a una respuesta inflamatoria provocada por la difusión de infecciones microbianas. A pesar de su antigua etimología, la condición se mantiene como un reto real: es cada vez más frecuente, costosa y letal, con una tasa de mortalidad de hasta un 70%. A pesar de la gran cantidad investigaciones realizadas durante décadas, se han desarrollado sólo algunas terapias nuevas, y la base del tratamiento sigue siendo la atención de apoyo no específica. De hecho, la sepsis se ha descrito como el "cementerio" del descubrimiento farmacéutico porque la mayoría de los medicamentos que aparentan ser prometedores in vitro y en modelos animales han demostrado ser ineficaces en humanos. Esta falta de desarrollo terapéutico sugiere que la comprensión de la sepsis en seres humanos aún es insuficiente.

Los ensayos sobre la patogenia de la sepsis se han centrado tradicionalmente en los leucocitos. El pensamiento actual es que la enfermedad conduce a un estado de inmunosupresión caracterizado por la apoptosis de los linfocitos y susceptibilidad a las infecciones nosocomiales. Sin embargo, los médicos también saben que en estos pacientes se desarrolla progresivamente un edema subcutáneo y de las cavidades, aumentando generalizadamente la permeabilidad vascular. El edema del tejido no es benigno: la acumulación de líquido intersticial y parénquimal puede dañar la función orgánica mediante el aumento de la distancia requerida para la difusión de oxígeno y por el compromiso de la perfusión microvascular por mayor presión intersticial. No es casual que una característica bien conocida de la recuperación de un shock séptico es la diuresis espontánea con reducción del edema, en consonancia con la restauración de la integridad vascular. Teniendo en cuenta que todos los vasos sanguíneos están revestidos de células endoteliales, la salida vascular y el edema de los tejidos en la sepsis sugieren una disfunción endotelial. De hecho, es fácil imaginar cómo grandes daños al endotelio microvascular no sólo podrían predisponer a la fuga vascular y al edema, sino que también al shock, trombosis microvascular y a la insuficiencia orgánica, acontecimientos que se dan previo a la muerte en pacientes con sepsis grave. Sin embargo, no está claro si el daño o la disfunción endotelial y el edema resultante son simplemente epifenómenos o son importantes desde el punto de vista fisiopatológico. Resolver esta cuestión es crucial. Si la pérdida de la integridad endotelial contribuye a la enfermedad y mortalidad asociadas a la sepsis, la comprensión de los mecanismos subyacentes podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos.

Un estudio realizado por Nyall R. London y colegas (Sci Transl Med 2010; 2:23ra19-23ra19) ha arrojado luz sobre esta cuestión. Los autores estaban interesados en el papel de una vía de señalización protagonizada por las proteínas Slit y Robo en la regulación de la permeabilidad vascular. Aunque a la proteína Slit y su receptor, Robo, se les implicó en el desarrollo neuronal hace un par de años atrás, los mismos investigadores encontraron que estas unidades también tienen un papel en la angiogénesis. En su reciente estudio, N. R. London y colaboradores demostraron que la Slit recombinante puede atenuar la permeabilidad endotelial provocada por la actividad in vitro de endotoxinas y citoquinas. Este efecto de protección requiere al receptor Robo4, y el resultado parece estar mediado por la mayor localización en la membrana celular de una molécula de adhesión conocida como VE-caderina.

La VE-caderina es el principal componente de las uniones adherentes, estrictamente reguladas por complejos de proteínas que se unen a las células endoteliales adyacentes y evitan la emigración de leucocitos y la fuga vascular. El desplazamiento de la VE-caderina de la membrana celular al interior de la célula es suficiente para inducir espacios entre las células endoteliales, conduciendo al aumento de permeabilidad. Esta eliminación de la VE-caderina se previene normalmente mediante otra proteína, la p120-catenina, que se une y estabiliza la VE-caderina en la membrana. Se sabe que los mediadores inflamatorios como el factor de crecimiento vascular endotelial causan la disociación de la p120-catenina y caderina-VE, lo que lleva a la internalización de VE-caderina. El grupo de N. R. London determinó que la proteína Slit impide esta disociación (figura 1).

Las citoquinas y otros mediadores inflamatorios inducen espacios entre las células endoteliales a través del desmontaje de las uniones intercelulares, al alterar la estructura del citoesqueleto celular, o al dañar directamente la monocapa celular. Esta creación de vacíos puede dar lugar a salidas microvasculares y edema en los tejidos, que son características de la sepsis. Un estudio de Nyall London y colaboradores concluyó que al unirse al receptor Robo4, la proteína Slit impide la disociación de p120-catenina de VE-caderina en respuesta a mediadores inflamatorios, por lo que VE-caderina permanece en la membrana plasmática. Así, se previene el desmontaje de las uniones intercelulares y se mantiene la integridad de la barrera. Un posible abordaje terapéutico, sería estabilizar o mejorar la señalización mediada por Slit mediante el receptor Robo4. Otro enfoque podría pasar por estabilizar directamente la asociación entre p120-catenina y cadherina-VE.

Lo más importante es la capacidad de Slit para reducir la incidencia de fugas vasculares, lo que ha sido confirmado en tres diferentes modelos de ratón para la infección, incluyendo en la infección por endotoxina intratraqueal (un modelo de neumonía por bacterias gram-negativas), en la ligadura cecal y perforación (un modelo clínicamente relevante de sepsis intra-abdominal), y en la infección con la gripe aviar altamente virulenta (H5N1). Fundamentalmente, la inyección intravenosa de Slit antes de la inducción de la enfermedad reduce radicalmente la mortalidad de los animales infectados. Sorprendentemente, el tratamiento con Slit no disminuye los niveles elevados de citocinas séricas y de pulmón entre los animales infectados, lo que indica que la mejora de la integridad vascular y la reducción de la mortalidad se dan incluso en animales con inflamación generalizada. Además, sus efectos beneficiosos en modelos animales sugieren que la prevención o alivio de la fuga vascular puede ser una estrategia terapéutica aplicable para la sepsis.

La implicación más importante de este estudio, cuyos resultados requieren confirmación en el ser humano, es que el endotelio es fundamental en la pérdida del volumen vascular y posterior trauma, los cuales contribuyen directamente a la mortalidad en los pacientes con sepsis. El estudio de Nyall London y colegas es sólo uno de varios que han comenzado a investigar el papel de la barrera microvascular como diana terapéutica en la sepsis. La comprensión de la función de la barrera endotelial, la reparación endotelial y la regeneración del endotelio podrían algún día generar nuevas terapias. Desgraciadamente, esto no será muy pronto.