Isocitrato deshidrogenasa y glioma

Realizada la primera descripción de un paciente con un error congénito por Sir Archibald Edward Garrod hace más de 100 años atrás, los estudios sobre enfermedades raras han recibido una creciente atención. Lo que comenzó con la reseña de un sol individuo ahora se ha convertido en una disciplina médica - el estudio de enfermedades metabólicas - con condiciones tales como el proceso de envejecimiento, la diabetes y el cáncer. A este respecto, Lenny Dang y compañeros de trabajo (Nature 2009; 462:739-44), recientemente han dilucidado el efecto de un gen mutante que codifica la forma citosólica de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) en la génesis tumoral, utilizando estudios en personas con enfermedad metabólica que excretan cantidades excesivas de ácido 2-hidroxiglutárico en la orina. Los investigadores descubrieron una mutación en el gen IDH1, que ocurre en la mayoría de los gliomas grado II y III y glioblastomas secundarios, generando tanto una ganancia de función y como una pérdida.

La isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato a alfa-cetoglutarato, generando NADPH de NADP+. Existen varios isocitrato deshidrogenasas, cada una con una localización celular diferente. La IDH1, el foco de estudio del grupo de Dang, se localiza en el citoplasma y los peroxisomas.

El trabajo demostró que la proteína mutante IDH1 adquiere la capacidad de convertir el alfa-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato (figura 1), acumulado en los errores congénitos del metabolismo que se presentan en el trastorno de la aciduria 2-hidroxiglutárica. El metabolito de acumulación, 2-hidroxiglutarato, existe en forma de dos enantiómeros, L-2-hidroxiglutarato y D-2-hidroxiglutarato (cada uno la imagen especular del otro), los cuales se agregan cada vez que la enzima de conversión de referencia es defectuosa. L. Dang y colegas han publicado varios hallazgos, demostrando que las células que expresan la IDH1 mutante tienen altas concentraciones de 2-hidroxiglutarato, que la estructura cristalina de la enzima IDH1 alterada revela un sitio activo distinto y novedoso, que el mutante en consecuencia convierte alfa-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato teniendo disminuida la capacidad de transformar el isocitrato a alfa-cetoglutarato, que los niveles de 2-hidroxiglutarato son elevados en muestras de glioma humano, y que, finalmente, el 2-hidroxiglutarato acomulado es el enantiómero D-2.

En el panel de la izquierda, se muestra al gen normal que codifica la isocitrato deshidrogenasa citosólica (IDH1), enzima catalizadora de la conversión de D-isocitrato a alfa-cetoglutarato. Una mutación específica en el gen IDH1 está asociada con la susceptibilidad al glioma de buen pronóstico. A la derecha, se observa como esta mutación cambia la estructura de la enzima, disminuyendo su capacidad de convertir la D-isocitrato a alfa-cetoglutarato y proporcionando la habilidad para transformar la alfa-cetoglutarato a D-2-hidroxiglutarato.

El hallazgo que el cáncer asociado a mutaciones IDH1 resulta en la acumulación de 2-hidroxiglutarato proporciona una explicación particular de la fisiopatología de estos tumores. Dicho esto, los resultados parecen estar en contradicción con las conclusiones sobre las diferentes formas de errores innatos del metabolismo en el cual se produce 2-hidroxiglutarato: aciduria L-2-hidroxiglutarica y aciduria D-2-hidroxiglutarica. En concreto, la aciduria L-2-hidroxiglutarica está asociada con tumores cerebrales y la aciduria D-2-hidroxiglutarica no. Así pues, la conclusión que el D-2-hidroxiglutarato es el onco-metabolito "causal" en los gliomas y glioblastomas secundarios requiere una mayor investigación. Debido a que las mutaciones IDH1 ocurren predominantemente en pacientes más jóvenes y se asocian con mejor pronóstico que en el caso de tumores no portadores de la mutación IDH1, D-2-hidroxiglutarato puede convertirse en un marcador biológico, y servir con fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos. Se podría afirmar que la concentración de D-2-hidroxiglutarato también es mayor en pacientes con mutaciones en el gen IDH2, el cual codifica una deshidrogenasa isocitrato mitocondrial.

La investigación de L. Dang y colaboradores ilustra cómo el estudio de los errores del metabolismo que son heredados, facilita la comprensión de la fisiopatología de los trastornos más comunes. Archibald Garrod estaría más que impresionado.