La terapia génica mediada por virus adeno asociados (AAV) se ha investigado como una opción terapéutica para personas con hemofilia A. Los datos de eficacia y seguridad incluyen tres años de seguimiento después de una única administración de AAV5-hFVIII-SQ, consistente en un sistema de expresión del gen codificante para el factor VIII.

John Pasi y colaboradores del Centro de Hematología del Imperial College London (Reino Unido) reportaron resultados sobre eficacia, seguridad a largo plazo y resultados clínicos y biológicos en 15 adultos con hemofilia A severa (nivel de factor VIII, ≤1 UI por decilitro) que habían recibido una única infusión de AAV5-hFVIII-SQ a varios niveles de dosis. Se evaluó el nivel de factor VIII, la tasa anualizada de eventos hemorrágicos, el uso del factor VIII, seguridad, cinética de expresión y los marcadores biológicos de la transducción de AAV hasta tres años.

Tres años después de la infusión, dos participantes (uno que había recibido 6e12 genomas vectoriales [vg] por kilogramo de peso corporal y uno que había recibido 2e13 vg por kilogramo), tuvieron una expresión del factor VIII inferior a 1 IU por decilitro, según se evaluó en el ensayo cromogénico. Siete participantes (que habían recibido 6e13 vg por kilogramo) tuvieron una mediana de expresión del factor VIII de 20 UI por decilitro. La mediana del número de eventos de sangrado tratados anualizados fue cero, y la mediana del uso del factor VIII exógeno se redujo de 138,5 infusiones a cero infusiones por año. Se resolvieron las hemorragias en todas las articulaciones objetivo (articulaciones principales con ≥3 eventos de hemorragias en 6 meses). Dos años después de la infusión, seis participantes (que habían recibido 4e13 vg por kilogramo) tuvieron una mediana de expresión del factor VIII de 13 UI por decilitro; la tasa mediana anualizada de eventos de hemorragia fue cero, y el uso mediano del factor VIII se redujo de 155,5 infusiones a 0,5 infusiones por año. Las hemorragias en las articulaciones objetivo se resolvieron en cinco de seis participantes. Los perfiles farmacodinámicos del factor VIII reflejaron la renovación celular en la sangre y los eventos moleculares que llevaron a la estabilización del ADN episomal (vector plasmidial integrado en el cromosoma del receptor) para la expresión persistente, hallazgos que son consistentes con observaciones previas en dos sistemas modelo. La actividad de la proteína del factor VIII humano derivada de transgénicos (hFVIII) reflejó la capacidad hemostática de la hFVIII nativa. Los autores no observaron desarrollo de inhibidores, trombosis, muertes o cambios persistentes en las pruebas de función hepática.

En conclusión, la terapia génica con el vector AAV5-hFVIII-SQ en participantes con hemofilia A resulta en un beneficio sostenido y clínicamente relevante, medido por una reducción sustancial en las tasas anualizadas de eventos hemorrágicos y el cese completo del uso del factor VIII profiláctico en todos los participantes que habían recibido 4e13 genomas vectoriales por kilogramo o 6e13 por kilogramo de la terapia génica.