Tanto factores genéticos como ambientales modulan el riesgo de esquizofrenia, por lo que  definir el contexto ambiental en el que los genes potencian la susceptibilidad patológica puede ayudar a comprender la génesis de trastornos complejos.

Los investigadores (liderados por Daniel Weinberger de la Johns Hopkins University School of Medicine) incluyeron en su estudio a 501 adultos blancos estadounidenses no emparentados (234 con esquizofrenia y 267 sanos) que participaron en el Clinical Brain Disorders Branch Sibling Study of Schizophrenia del National Institute of Mental Health. El estudio también incluyó a más de 2000 individuos no relacionados en cuatro muestras de replicación de Italia, Alemania y Japón. Dos estaban compuestas solo de pacientes con esquizofrenia y otras dos, de personas con esquizofrenia y controles. Se calculó la puntuación de riesgo poligénico acumulativo (PRS, por sus siglas en inglés) para cada participante. Esta es una medida del riesgo genómico, obtenida por la suma ponderada de los alelos de riesgo para la esquizofrenia a partir de estudios recientes de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés). Los investigadores examinaron la interacción entre la PRS y las complicaciones tempranas de la vida (ELC, por sus siglas en inglés), condiciones producidas durante el embarazo, trabajo de parto, alumbramiento y período neonatal, potencialmente dañinas para la descendencia. Tales complicaciones incluyen hipoxia, preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino, placenta previa y nacimiento prematuro.

En muestras independientes de los Estados Unidos, Italia y Alemania, la carga de esquizofrenia posiblemente explicada por la PRS fue más de cinco veces mayor en presencia de ELC. Los pacientes con antecedentes de ELC tuvieron PRS significativamente mayores. El conjunto de genes del loci relacionado con esquizofrenia que y con las ELC, es altamente expresado en la placenta, y diferencialmente en embarazos complicados versus los normales. Además, aumenta diferencialmente en placentas de hombres. Los análisis de las vías biológicas implicadas revelaron que los genes que impulsan la interacción PRS - ELC están relacionadas con la respuesta al estrés celular. Los genes que no participan en dicha interacción se asocian a procesos biológicos ortogonales (por ejemplo, la función sináptica).

Por lo tanto, se concluye que un subconjunto de las variantes genéticas más significativas asociadas con la esquizofrenia converge en una trayectoria del desarrollo sensible a los eventos que afectan la respuesta placentaria al estrés, lo que puede ofrecer información sobre los sesgos sexuales y la prevención primaria.

En suma, los resultados subrayan la importancia de la placenta en el riesgo de esquizofrenia y quizás en el de otras condiciones predominantes en hombres, como el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.