En los individuos sin la obstrucción de sus vías biliares, los niveles de bilirrubina en plasma probablemente reflejan los niveles de bilirrubina biliar; en donde, concentraciones elevadas de bilirrubina biliar pueden aumentar el riesgo y la prevalencia de cálculos biliares. 

Docentes del Hospital Universitario de Copenhague, en Dinamarca, evaluaron la hipótesis que un aumento permanente de los niveles de bilirrubina en plasma representaría un factor de riesgo causal para la colelitiasis sintomática en la población general. Se consideraron los participantes de un estudio prospectivo danés (N = 61212), analizando primero si el exceso de bilirrubina era capaz de predecir un mayor peligro de enfermedad de cálculos biliares. En segundo lugar, gracias a la aleatorización mendeliana realizada, los autores analizaron si una variante genética de la enzima bilirrubina UGT1A1 (rs6742078) se asociaba con un aumento de los niveles plasmáticos de bilirrubina y, a su vez, con un mayor riesgo de cálculos biliares sintomáticos.

Durante 34 años de seguimiento, 3374 personas desarrollaron enfermedad de cálculos biliares sintomáticos. En los análisis ajustados, los pacientes con concentraciones plasmáticas de bilirrubina en el décimo decil tenían un elevado peligro de enfermedad de cálculos biliares en comparación con aquellos con bilirrubina en los deciles 1 al 9, y los cocientes de riesgo (R) (IC del 95%) fueron 1,57 (1,26 - 1,96) en general, 1,36 (1,02 - 1,82) en mujeres y 2,00 (1,41 a 2,83) en hombres. El genotipo UGT1A1 explicó el 20% de la variación total en los niveles de bilirrubina plasmática y se asoció con un aumento en el nivel medio de bilirrubina total de 16% (0,09 mg/dL) en los heterocigotos GT y el 90% (0,50 mg/dL) en homocigotos TT en comparación con los homocigotos GG, con efectos similares en hombres y mujeres (p <0,001 para todos). Los riesgos correspondientes (IC del 95%) para la enfermedad de cálculos biliares fueron 1,09 (1,02 a 1,17) en los heterocigotos GT y 1,22 (1,09 - 1,36) en los homocigotos TT versus GG homocigotos, similares en hombres y mujeres (p = 0,04 - < 0,001). 

Finalmente, estos resultados son compatibles con una asociación causal entre los niveles extremos de bilirrubina plasmática y el mayor riesgo de cálculos biliares sintomáticos.