La porfiria hepática aguda (PHA) es una familia de trastornos genéticos raros causados por defectos en las enzimas de biosíntesis del hem. La sobrerregulación de la ácido aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1) hepática, con la consiguiente acumulación de ácido delta aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno, es fundamental para la patogénesis de los ataques agudos y los síntomas crónicos en la PHA. El givosiran, una terapia basada en un ARN interferente precisamente inhibe la expresión de ALA1.

En este ensayo de fase 3, doble ciego y controlado por placebo, Manisha Balwani y colaboradores del Departamento de Genética y Ciencias Genómicas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, asignaron al azar a pacientes sintomáticos con PHA para que recibieran mensualmente, durante 6 meses, givosiran subcutáneo (2,5 mg por kilogramo de peso corporal) o placebo. El punto final primario del ensayo fue la tasa anualizada de episodios de porfiria entre los afectados con porfiria aguda intermitente (PAI), el subtipo de PHA más común. Los ataques dieron lugar a la hospitalización, a una visita de atención médica urgente o a la administración intravenosa de hemina en el hogar). Los puntos finales secundarios clave fueron los niveles de ALA y porfobilinógeno y la tasa de ataques anualizados entre los afectados con PHA, junto con el uso de hemina y las peores puntuaciones diarias de dolor en pacientes con recurrencia.

Un total de 94 sujetos se sometieron a la aleatorización (48 en el grupo de givosiran y 46 en el grupo placebo). Entre los 89 con PAI, la tasa media de episodios anualizada fue de 3,2 para la terapia genética y de 12,5 para los controles, lo que representa una tasa 74% menor para givosiran (P<0,001). Los resultados fueron similares entre los 94 individuos con PHA. Entre los afectados con PAI, el tratamiento produjo niveles más bajos de ALA y porfobilinógeno urinario, menos días de uso de hemina y mejores puntuaciones diarias de dolor que placebo. Los principales eventos adversos que se observaron con mayor frecuencia en los tratados fueron las elevaciones de los niveles de aminotransferasa sérica, los cambios en los niveles de creatinina sérica y la tasa estimada de filtración glomerular, y las reacciones en el lugar de la inyección.

En resumen, entre los pacientes con porfiria aguda intermitente, los que recibieron el ARN interferente tienen una tasa significativamente menor de ataques de porfiria y mejores resultados en otras manifestaciones múltiples de la enfermedad. El aumento de la eficacia se acompaña de una mayor frecuencia de eventos adversos hepáticos y renales.