El estándar de manejo para todo el espectro de síndromes coronarios agudos y en individuos sometidos a intervenciones coronarias percutáneas con stent, corresponde a la doble terapia antiplaquetaria con aspirina y clopidogrel, este último una tienopiridina de segunda generación que bloquea de forma irreversible y selectiva al receptor P2Y12 del adenosín difosfato (ADP). Sin embargo, la respuesta farmacodinámica al clopidogrel tiene una considerable variabilidad entre los pacientes, y demás, aquellos con enfermedad coronaria con menor grado de inhibición plaquetaria en respuesta al medicamento suelen padecer un mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

Jessica L. Mega y colaboradores del Departamento de Medicina de la Universidad de Harvard en Boston, Estados Unidos, probaron la relación entre variantes genéticas funcionales en los genes CYP, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de drogas, y la inhibición plaquetaria en respuesta a clopidogrel en 162 sujetos sanos. A continuación, examinaron los vínculos entre estas variantes genéticas y los resultados cardiovasculares en otra cohorte de 1.477 pacientes con síndromes coronarios agudos bajo clopidogrel.

En sujetos sanos que fueron tratados con clopidogrel, los portadores de al menos un alelo CYP2C19 con función reducida (aproximadamente el 30% de la población de estudio) presentaron una reducción relativa del 32,4% del metabolito activo de clopidogrel, en comparación a los no portadores (P < 0,001). Los portadores también tuvieron una reducción absoluta en el máximo de agregación plaquetaria en respuesta al medicamento, 9 puntos porcentuales inferior a la observada en no portadores (P < 0,001). En individuos con clopidogrel del estudio clínico TRITON-TIMI 38, los portadores presentaron un incremento relativo de 53% para el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, en comparación a los no portadores (12,1% versus 8,0 %; riesgo para portadores, 1,53; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,07 a 2,19; P = 0,01) y un aumento por un factor de 3 en el riesgo de trombosis por stent (2,6% versus 0,8%; riesgo, 3,09; IC del 95%: 1,19 a 8,00; P = 0,02).

Los autores concluyen que las personas tratadas con clopidogrel y portadoras del alelo CYP2C19 disfuncional presentan niveles del metabolito activo significativamente menores, disminución de la inhibición plaquetaria y una mayor tasa de eventos cardiovasculares.