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TBC, 5 desarrollaron DILI y de estas 2 fallecie-
ron. Utilizando el modelo de riesgos proporcio-
nales de Cox, reveló un riesgo 2,5 veces mayor
de DILI en el grupo de embarazadas. La tasa de
mortalidad fue cuatro veces mayor en el grupo de
embarazadas. Sin embargo, el poder estadístico
fue bajo debido al pequeño número de casos, y
ninguno de estos hallazgos fue estadísticamente
significativo (p > 0,05)
26
.
Pregunta 4. ¿Es la raza un factor de riesgo?
Gordin y cols. en un estudio poblacional para
destacar que el uso de R y Z es factor de riesgo
para presentar DILI en la raza no caucásica, lo-
graron demostrar un aumento en el nivel de bili-
rrubina mayor de 0,5 mg/dL desde el inicio de la
terapia hasta el mes 1 y 2 del estudio (OR: 2,26;
1,13-4,53 IC 95%) y un aumento de 40 U/L de
AST (OR 1,43; 0,82-2,50 IC 95%)
27
. Un segundo
estudio realizado por Yee y cols. determinó que al
comparar la raza “asiática”
versus
todas las otras
razas, esta presenta un mayor riesgo de DILI (HR
2,2; 0,7-6,9)
1
.
Pregunta 5. ¿Es la velocidad de acetilación un
factor de riesgo para hepatotoxicidad?
La N-acetiltransferasa 2 (NAT2) es la principal
responsable del metabolismo de la H. La tasa de
eliminación de H se distribuye trimodalmente
de acuerdo con el fenotipo/genotipo de NAT2.
El polimorfismo genético puede ser de gran im-
portancia para modificar los efectos tóxicos de
la terapia con medicamentos antituberculosos
28
.
En estudios de las décadas de los 70’s y 80’s se
caracterizaba a los acetiladores rápidos como
un factor de riesgo para DILI con una dudosa
calidad metodológica. Los estudios realizados
en la segunda mitad de los años 80’s empiezan a
mostrar evidencia de mejor calidad apoyada con
hallazgos fisiopatológicos logran determinar que
la acetilación rápida es un factor protector y que
en cambio los acetiladores lentos al mantener
niveles plasmáticos elevados de fármacos anti
TBC son un factor de riesgo para presentar he-
patotoxicidad por fármacos anti TBC
29
. Huang
y cols, genotipificaron NAT2 en 224 pacientes
con TBC que recibieron tratamiento antituber-
culoso
30
. En 33 pacientes (14,7%) con hepatitis
inducida por medicamentos antituberculosos, los
acetiladores lentos tenían mayor riesgo de hepa-
totoxicidad que los acetiladores rápidos (26,4%
versus
11,1%, p = 0,013). En los pacientes con
hepatotoxicidad, los acetiladores lentos tenían
niveles de aminotransferasas séricas significativa-
mente más elevados que los acetiladores rápidos.
La regresión logística mostró que el estado de
acetilador lento (OR: 3,66; IC 95%, 1,58-8,49;
p = 0,003) y la edad (OR 1,09; IC 95%, 1,04-
1,14; p < 0,001) fueron los únicos dos factores de
riesgo independientes para la hepatitis inducida
por fármacos antituberculosos.En conclusión, el
estado de acetilador lento de NAT2 es un factor
de riesgo de susceptibilidad significativo para la
hepatitis inducida por fármacos antituberculosos.
Además, son propensos a desarrollar una hepato-
toxicidad más severa que los acetiladores rápidos.
Ohno encontró que la incidencia de elevación de
la aminotransferasa sérica fue baja en los aceti-
ladores rápidos (3,5%) y alta en los acetiladores
lentos (100%)
28
. Diversos estudios han propuesto
la hipótesis de que la H compite con acetilhidra-
zina por la vía de acetilación, y que existiría más
acetilhidrazina disponible en el metabolismo oxi-
dativo para formar radicales activos en aquellos
sujetos acetiladores lentos con el consiguiente
riesgo de hepatotoxicidad
31-35
.
Pregunta 6. ¿Existen otras variaciones
genéticas de riesgo?
Otras enzimas posibles son CYP2E1 y gluta-
tión S-transferasa. Existe evidencia de que los
polimorfismos de los genes que codifican estas
enzimas pueden influir en la actividad de las
enzimas metabolizadoras de fármacos. Estudios
recientes demuestran que los polimorfismos ge-
néticos pueden estar asociados con la susceptibi-
lidad a la lesión hepática inducida por fármacos
antituberculosos. Los genotipos asociados al
riesgo propuestos son el acetilador lento NAT2
(sin el alelo natural NAT2 * 4), CYP2E1 * 1A / *
1A (homocigótico de tipo salvaje) y el genotipo
nulo homocigótico GSTM1. Los datos dispo-
nibles son aún limitados y se requiere estudios
en diferentes poblaciones étnicas con tamaños
de muestra más grandes. Resulta interesante la
aplicación de enfoques fármaco-genómicos para
prevenir graves lesiones hepáticas inducidas por
fármacos antituberculosos en el futuro cercano
36
.
Pregunta 7. ¿Es el alcohol un factor de riesgo?
Lönnroth y cols. mostraron que el consumo
de alcohol de más de 40 g de etanol por día o
el diagnóstico de un trastorno por consumo de
alcohol se asoció con un riesgo casi tres veces
mayor de tuberculosis (RR: 2,94; IC 95%: 1,89-
4,59) en comparación con ausencia de consumo
de alcohol o el consumo de alcohol por debajo
de los umbrales definidos
37
. En datos publica-
dos en los años 70’s
23
, la ingesta alta de alcohol
definido como una ingesta semanal media en el
último año de 280 g de etanol para hombres y
140 g de etanol para mujeres fue un factor de
F. Tirapegui S. et al.
Rev Chil Enferm Respir 2018; 34: 62-69