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Además, estas RAM pueden requerir de hospi-
talizaciones, incrementar los costos sanitarios y
hay algunas además lo suficientemente severas
como para ocasionar la muerte. Las reacciones
más comunes asociadas con los medicamentos
de primera línea (isoniazida = H, rifampicina =
R, etambutol = E y Pirazinamida = Z) son de
naturaleza gastrointestinal y cutánea
1,2
. Entre
el 25-60% de los pacientes informan al menos
algún tipo de RAM
3-5
. Una RAM de gran impor-
tancia clínica es la hepatotoxicidad, la cual se
ha asociado con tres medicamentos de primera
línea: H, R y Z
1,6-13
. De los tres fármacos, la R
tiene menos probabilidades de causar daño hepa-
tocelular
14
, aunque puede asociarse con ictericia
colestática
11,12
. La Z es la más hepatotóxica de
los medicamentos de primera línea
1,11,12
. La ma-
yoría de las hepatitis inducidas por medicamen-
tos se produce dentro de los primeros 2 meses de
tratamiento
7,10
y raramente produce muertes por
necrosis hepática fulminante
15-18
. El espectro de
hepatotoxicidad por fármacos anti TBC va desde
una elevación transitoria de las transaminasas en
un 25% de los pacientes, causada por inducción
enzimática que puede aparecer en los 2 primeros
meses de terapia, hasta generar el daño hepático
inducido por droga o
Drug Induced Liver Injury
(DILI). DILI representa el 7% de los efectos
adversos informados de los medicamentos, el
2% de las ictericias en los hospitales y aproxi-
madamente el 30% de los casos de insuficiencia
hepática fulminante
19
. Por lo descrito respecto a
la toxicidad hepática y sus implicancias, resulta
muy relevante para el clínico conocer e identi-
ficar los factores asociados a una mayor proba-
bilidad de esta RAM, lo que motiva este trabajo
de evaluación de estos factores en las fuentes de
información científica.
Materiales y Método
Se realizó una búsqueda en
PubMed
utilizando
los términos “factor de riesgo”, “tuberculosis”,
“hepatotoxicidad” y “medicamentos antitubercu-
losos” para identificar artículos adecuados para la
literatura de referencia. Se consideraron artículos
originales, reseñas, editoriales y sus listas de
referencias. No hubo restricciones de idioma.
Generamos una pregunta relacionada al factor de
riesgo con la metodología PICO (traducción de P:
Patient/Problem
; I: Intervention; C: Comparison
y O: Outcome), mediante la cual se define una
condición o problema de un paciente o de una
población y se desea conocer si hay evidencias de
como se ha enfrentado ese problema y los resul-
tados comparativos de las diferentes estrategias
de intervención.
Resultados
Pregunta 1. ¿Es la edad un factor de riesgo
para la hepatotoxicidad por fármacos antitu-
berculosos de primera línea?
El principal estudio fue realizado por Kopanoff
para el CDC el año 1978
20
, en 13.838 sujetos
sometidos a terapia con H por al menos un mes
se encontró 174 casos con hepatitis. El riesgo
de hepatitis es mayor sobre los 35 años (entre
35 a 49 años: 12 casos por cada 1.000 personas;
entre 50 a 64 años: 23 casos por 1.000 personas
y en mayores de 64 años: 8 casos por cada 1.000
personas). Van den Brande el año 1995 realizó
un estudio
21
en pacientes sometidos a esquema
con H y R, con ausencia de patología hepática
basal y en el cual definió como punto de corte los
60 años en búsqueda de RAM. Los aumentos de
transaminasas por encima de los valores iniciales
fueron más frecuentes en mayores de 60 años
(38
versus
18%, p < 0,05). En un estudio
22
con
esquema asociado a Z, la hepatotoxicidad severa
se produjo con mayor frecuencia entre los 15 y 25
años con dosis de Z ajustada al peso ≥ 30 mg/kg.
Pregunta 2. ¿Es el género un factor de riesgo?
No hay estudios concluyentes de una predi-
lección hacia un sexo definido, pero se observa
una tendencia en un gran número de estudios a
un desenlace desfavorable y mayor compromiso
hepático en mujeres. En un estudio de 1978 más
de la mitad de las reacciones leves eran en muje-
res. La misma tendencia prevaleció en pacientes
que mostraron un gran aumento de transaminasas,
pero la diferencia con el grupo control, no fue
significativa
23
. Yee y Valiquette
1
encontraron que
el sexo femenino se asoció significativamente con
cualquier efecto secundario a drogas anti TBC.
Las mujeres de edad avanzada constituyen un
grupo de riesgo especial, con mayores reacciones
tóxicas y alérgicas
24
. Iwainsky y cols informaron
concentraciones sanguíneas más altas de R entre
las mujeres
25
.
Pregunta 3. ¿Es el embarazo un factor
de riesgo?
A petición de los NIH (
National Institutes of
Health, USA
), los autores investigaron la morbili-
dad y mortalidad asociada a hepatitis por H entre
las pacientes que asisten a control prenatal de ori-
gen hispano. Entre 3.681 mujeres tratadas con H
durante y después del embarazo para prevenir la
Hepatotoxicidad por fármacos anti-tuberculosis
Rev Chil Enferm Respir 2018; 34: 62-69