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Neumol Pediatr 2016; 11 (1): 44 - 48
Fibrosis quística atípica y enfermedad del CFTR:
a propósito de un caso de traqueobroncopatía osteocondroplástica
33 mutaciones resultó ser heterocigoto para F508del, no siendo
posible descartar FQ con un estudio genético extendido o con
potenciales nasales para obtener una evaluación funcional de
la proteína CFTR. Se trató de acuerdo a protocolo de FQ con
antibióticos endovenoso, alfa dornasa, tobramicina inhalada y
azitromicina. La
Pseudomona aeruginosa
desapareció de los
cultivos traqueales, mejoró la condición clínica, la tolerancia al
ejercicio, su nutrición, la función pulmonar (Figura3), curva flujo
volumen y el aspecto morfológico en la fibrobroncoscopía.
TRAQUEOBRONCOPATÍA OSTEOCONDROPLÁSTICA
Es una enfermedad rara, benigna, de evolución
lenta y de diagnóstico generalmente entre la cuarta y sexta
década de la vida. Se caracteriza por el hallazgo de nódulos
osteocartilaginosos característicos de 1 a 6 mm que se observan
en la submucosa traqueo bronquial, con aspecto de jardín
de rocas o empedrado, que respetan la pared membranosa
posterior de la tráquea y grandes bronquios y no guardan
relación con los cartílagos traqueales normales, por esta razón
no es requisito realizar biopsia para su diagnóstico (9-11). Existe
además una atrofia de las glándulas submucosas y en ocasiones
metaplasia escamosa e interposición de tejido de médula ósea
(10). Algunos autores, basados en estudios de series de casos
describen 3 fases: leucoplásica, cartilaginosa y ósea (9-13).
Podría confundirse desde el punto de vista endoscópico con
amiloidosis, sarcoidosis endobronquial, lesiones tuberculosas,
papilomatosis y tumores. En general este proceso suele
descubrirse en forma accidental en la edad adulta, ya sea como
hallazgo endoscópico, durante procedimientos anestésicos o en
una necropsia, porque puede ser asintomático (10). En ocasiones
suele presentarse con tos seca persistente, disnea, odinofagia,
disfonía, expectoración hemática o infecciones respiratorias a
repetición (12). La evaluación funcional respiratoria puede ser
orientadora como lo fue en este paciente y dependerá del grado
de compromiso y localización de las lesiones; puede observarse
OVAC intra y/o extratorácica (11-13). En nuestro caso la
alteración funcional respiratoria observada coincidió con el
examen clínico -sibilancias inspiratorias y espiratorias- con una
curva flujo volumen que orientadora. No se conoce claramente
la etiopatogenia de la traqueobroncopatía, aunque se ha descrito
asociación a infección crónica por gram negativos, sinusitis y/o
bronquitis crónica en situaciones de alteración del aclaramiento
mucociliar, exposición a irritantes, alteraciones metabólicas
o genéticas (10). En este paciente en que presenta solo
compromiso del sistema respiratorio , se planteó el diagnóstico
de una FQ atípica o de una
enfermedad relacionada al CFTR
ya que solamente se pesquizó una mutación conocida para FQ
(F508del ) y además el tratamiento acorde al protocolo nacional
de FQ mostró una respuesta favorable (14).
FIBROSIS QUÍSTICA ATÍPICA
Desde 1985 se conoce que el gen de la FQ está
localizado en el brazo largo del cromosoma 7. En 1998 un panel de
expertos estableció criterios diagnósticos basados en el fenotipo,
en las mutaciones asociadas a FQ y los rangos en exámenes
diagnósticos tales como electrolitos en sudor y diferencia de
potencial nasal (DPN) (1). La contribución del análisis molecular
del gen que codifica para la proteína de CFTR ha permitido
establecer correlación entre genotipo y fenotipo, habiéndose
descrito hasta el momento cerca de 1.900 mutaciones (2). La
frecuencia y los tipos de mutaciones varían en función de las
razas y etnias. Los criterios genotípicos están primariamente
basados en la identificación de 2 alteraciones en el gen de la
CFTR y en general producen la pérdida completa de la función
del canal, categorizadas en 6 distintas clases, siendo la que
afecta la biosíntesis de la proteína las de clase I, su maduración
las de clase II y su función las de clase III; estas se asocian
a fenotipos severos. En las mutaciones de clase IV y V existe
producción de la proteína que mantiene cierta actividad residual
y están asociadas a suficiencia pancreática y enfermedad más
leve (1,2,4,7,8). La contribución de estas diferentes variantes
alélicas del gen CFTR han sido evaluadas mediante estudios
de correlación genotipo-fenotipo, con respecto a la variabilidad
clínica o al grado de compromiso funcional (15,16). La mutación
clase IV resulta en una normal cantidad de CFTR, con menor
función de ella en la membrana apical, disminuyendo así la
conductancia del cloro. La mutación clase V está asociada con
una disminución en la síntesis de CFTR activa resultando en una
expresión disminuida en la membrana apical. La presencia de
alelos poli T 5T y 7T sumado a una mutación de CFTR podrían
influir en la expresión del CFTR, resultando en un fenotipo leve o
no clásico (2,16,17).
El TS mediante iontoforesis con pilocarpina es
considerado el estándar de oro para confirmar el diagnóstico de
FQ. Valores sobre 60 mEq/l son consistentes con el diagnóstico
de FQ, bajo 30 mEq/l en lactantes menores de 6 meses o
bajo 40 mEq/l en niños mayores se considera negativo (1,5).
Mediciones entre 40 y 60 mEq/l se han asociado a FQ atípica,
lo que requiere de mayor evaluación ya sea con la diferencia
de potencial nasal –que ha demostrado ser muy útil en estos
casos- el estudio genético y la correlación con el cuadro clínico
(2,5,21). Hoy se sabe que un TS normal no excluye en forma
definitiva la enfermedad; un ejemplo de ello podría ser el caso
descrito. La mayoría de los pacientes en Europa y Estados Unidos
han sido evaluados genéticamente; por ejemplo en Inglaterra y
Francia cerca de un 95% de ellos han sido genotipificados (2,3).
Con el advenimiento de las terapias personalizadas que tratan
el defecto del CFTR se hace necesario su evaluación integral. El
estudio genético es aún muy laborioso y de alto costo, motivo
por el cual se utiliza en general en pacientes con alta sospecha
clínica de FQ, en los cuales el TS es normal y el análisis de
mutaciones frecuentes no puede confirmar la enfermedad.
Esto en ocasiones identifica alteraciones cuyas consecuencias
patológicas no son tan claras, ya sea polimorfismos, mutaciones
leves que causan enfermedad relacionada al CFTR o mutaciones
causantes de FQ propiamente tal (21)
DIFERENCIA DE POTENCIAL NASAL (DPN)
Dado que en estos casos no siempre se dispone
del estudio genético ampliado para las casi 2000 mutaciones