NEUMOLOGÍA PEDIÁTRICA

C o n t e n i d o d i s p o n i b l e e n h t t p : / / www. n e umo l o g i a - p e d i a t r i c a . c l 32 Trastornos de hipoventilación central del sueño en pediatría: causas poco frecuentes Neumol Pediatr 2021; 16 (1): 30 - 40 CO 2 y el pH (3,8,13,14). El desarrollo del centro respiratorio y su red de co- nexiones es altamente compleja y no sigue un modelo genéti- co predeterminado, se debe a interacciones extremadamente complejas entre genes, factores transcripcionales (como el PHOX2B), factores neurotróficos y otros (8,9,15). Normalmente, cuando retenemos CO 2 , la VE se in- crementa a expensas del volumen corriente (VC) y la frecuen- cia respiratoria (FR). Las respuestas ventilatorias a la hipoxia e hipercapnia están disminuidas o ausentes en éste grupo de pacientes (3,16), lo que es más notorio en el sueño sin movimientos oculares rápidos (NMOR), donde la respiración es automática y está regulada metabólicamente (CO 2 , pH) por el tronco cerebral (4,9). Durante los primeros meses de vida, el control ventilatorio normalmente es inmaduro (9), por tal motivo las manifestaciones clínicas pueden presentarse incluso en vigi- lia; sin embargo con el tiempo y gracias a la maduración del aparato respiratorio y sistema nervioso central (SNC), estos lactantes podrían llegar a respirar adecuadamente en vigilia (16). I SINDROME DE HIPOVENTILACIÓN CENTRAL CONGÉNITA (Congenital Central Hypoventilation Syndrome – CCHS) Es un trastorno genético raro, autosómico dominan- te, caracterizado por fracaso en el control central automático de la ventilación (9,15,17). El primer caso fue descrito en un lactante, en 1970 por Robert Mellins (4,16,17). En el 2003, se describió que mutaciones del gen PHOX2B en el cromoso- ma 4p12 se asociaban a éste síndrome (4,15,16,18,19). Sin embargo, la mayoría de las vías patógenas aún no se han re- velado por completo, se describen otros fenotipos CCHS que no presentan ninguna mutación del gen PHOX2B y recien- temente, se han descrito mutaciones de dos nuevos genes, MYO1H y LBX1, en dos familias de CCHS consanguíneas (20). Epidemiología.- La incidencia estimada es de uno en 150.000–200.000 nacidos vivos en Francia y Japón (16,17) y no está relacionada al género y raza (4). Hasta el 2009, los laboratorios colectivos de Estados Unidos, Francia, Italia, Japón, Alemania, Taiwán, China, Países Bajos, Chile, Reino Unido y Australia habían diagnosticado cerca de 1000 casos de CCHS confirmada por mutación del gen PHOX2B (19) y se espera que sean más debido a la disponibilidad de pruebas genéticas y pacientes con fenotipos leves que son subdiagnosticados (19,21). Aspectos genéticos.- El gen PHOX2B codifica un factor de transcripción que desempeña un papel importante en regular la migración de las células de la cresta neural y la expresión de otros genes necesarios para el desarrollo del sistema nervioso autónomo (SNA) (16,17). Estructuralmente consiste en tres exones, el tercer exón contiene el factor de transcripción de 314 aminoácidos con 2 repeticiones de po- lialanina cortas y estables de 9 y 20 resíduos, la última es la región principal en CCHS (Figura 1) (17,21). El genotipo nor- mal es 20/20, 90% de las mutaciones se deben a mutaciones de expansión repetitiva de polialanina (PARM) en el exón 3, presentando 4-13 residuos de alanina adicionales (6,22), con genotipos resultantes de 20/24-20/33 PARM (19,20). El 10% se deben a mutaciones en los exones 1, 2 o 3 que no presen- tan expansión repetitiva de polialanina (NPARM) (4,15–17). Estas variantes incluyen mutaciones sin sentido, mutaciones de cambio de marco y mutaciones sin sentido con alteración del codón de terminación (19–21). Diferentes mutaciones del gen PHOX2B conducen a diferentes grados y mecanismos de disfunción celular, que tienen implicaciones en la gravedad del fenotipo, los PARM más largos y NPARM resultarán en fenotipos clínicos graves (14,17,22) y enfermedad más leve en PARM cortos (4,13). Sin embargo, actualmente se reporta que los NPARM ma- nifiestan un amplio espectro de fenotipos, algunos de los cuales pueden tener sólo hipoventilación leve, mientras que otros tienen una afectación intestinal extensa y necesidad de asistencia ventilatoria (AV) continua (20). Fisiopatología.- Las mutaciones del gen PHOX2B reducen la sensibilidad al CO 2 en las neuronas donde se ex- presan (10,13,14). Estudios post mortem de los loci afecta- dos, presentaron pérdida severa y selectiva de interneuronas medulares que expresan PHOX2B en el RTN y región para- facial de la médula rostral (14,15). Estos hallazgos sugieren una anomalía en la función de los quimiorreceptores centra- les, aunque su función puede estar presente, pero disminuida (16) ; sugiriendo que las alteraciones están localizadas en áreas del cerebro donde se integran las vías aferentes de los qui- miorreceptores a los controladores centrales, en lugar de sólo los quimiorreceptores (16,17). Figura 1. Representación esquemática del gen PHOX2B AA: Aminoácidos.